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DNA蛋白机器的正面碰撞如何阻止复制

2018-12-24 08:52:55 • 来源：

一项新研究描述了染色体上蛋白质机器之间正面碰撞如何破坏DNA复制并提高基因突变率，帮助细菌在恶劣环境中生存，抵抗抗生素，以及通过免疫防御进行钝性攻击。该研究发表在Cell杂志上。西雅图华盛顿大学医学院微生物学助理教授Houra Merrikh领导该研究小组。她说，研究结果表明这些正面碰撞是细菌控制其进化的过程的一部分，通过加速参与应对新条件的关键基因的突变。“这些碰撞可以作为一种机制，在细菌生命中至关重要的条件下促进适应，例如适应环境压力，或者在致病细菌的情况下，适应感染期间宿主细胞内的条件”Merrikh说。

研究人员研究了两种类型的分子机器之间发生的碰撞，这些分子机器是沿着染色体爬行的大型蛋白质复合物，因为它们“读取”染色体DNA序列中编码的遗传指令。

其中一种称为RNA聚合酶的机器使用基因编码的指令组装RNA链，称为信使RNA(简称mRNA)。细胞将使用该链作为模板来合成蛋白质，这一过程称为转录。

另一台机器的工作，称为replisome，是在细胞分裂过程中制作染色体的副本，这个过程称为复制。这使得细胞的后代都有自己的染色体。在这些过程的每一个过程中，必须打开双链DNA的两条链，以便可以读取含有遗传密码的DNA序列。

因为大多数基因都面向复制，所以这些机器通常沿着染色体的方向行进。由于replisomes运行得更快，它们有时会超过较慢的RNA聚合酶并导致追尾碰撞。

虽然这些碰撞可能会干扰复制，但中断通常很小。在这些情况下，细胞具有快速解决这些问题的机制。

然而，有些基因在染色体内“向后”编码。当需要表达这些基因时，RNA聚合酶必须以与通常方向相反的方向行进，并且发生 RNA聚合酶和复制体之间的正面碰撞。

这些正面碰撞对复制和转录产生了更大的影响。它们还增加了这些“倒退”基因中遗传错误的频率。

之前的研究表明，两台机器因为它们实际上直接接触而停止，或者当它们彼此接近时，它们之间的DNA会扭曲成紧密的线圈，从而检查它们的进展。

虽然这些可能是因素，但在新的研究中，威斯康星大学的研究人员证明了另一种机制可以解释为什么正面碰撞是如此具有破坏性，以及它们如何增加某些基因突变的形成。

研究人员发现，当这些碰撞发生时，由RNA聚合酶组装的信使RNA链实际上与其后面的一条DNA链结合。该链在转录过程中被打开了。这种结合产生RNA：DNA杂合体，称为R-环(用于RNA环)，其有效阻断复制。

研究人员发现封锁非常有效，如果没有去除R环的酶，细菌就会死亡。

但是，如果它们构成这样的威胁，为什么这些落后的正面基因存在呢?事实证明，这些正面基因中的大多数是在细菌处于压力下时开启的基因，例如，当它们暴露于恶劣环境时。

Merrikh和她的同事们假设在这些高压力情况下，正面碰撞会增加这些应激反应基因的突变。这些突变中的一些可以增加细菌的后代在未来类似条件下存活和繁殖的机会。

Merrikh实验室的博士后研究员Kevin Lang和该研究的第一作者表示，这种机制似乎是一种权衡：细菌接受正面碰撞破坏复制并增加有害突变，它们也促进了潜力关键基因的有益突变，使他们能够在困难的条件下生存。

“我们研究的细菌之一，单核细胞增生李斯特氏菌，可以生活在各种环境中，如冰箱里的咸味食物，或者，当你被感染时，你的细胞中，”他解释说“为了在如此众多的生态环境中生存，你有能够迅速发展和进化。“

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