Hypermutators驱动病原真菌进化得更快

突变往往会得到一个糟糕的说唱，当之无愧。我们DNA中的一个缺陷可以剥夺我们的视力，使我们的肺部粘液变稠，促使我们流血致死，削弱我们的肌肉或用肿瘤填充我们的器官。但在某些情况下，突变实际上可以成为力量的源泉。对于微生物，正确的突变可以赋予超级大国，使它们能够穿越大陆，感染新的宿主并避免药物诱导的湮灭。微生物是突变的巨大粉丝，他们已经操纵基因组来积累越来越多的突变。

在eLife于9月26日发表的一项研究中，杜克研究人员表明，真菌病原体隐球菌Cryptococcus deuterogattii的谱系在其DNA中存在特定的突变，从而增加了它们的突变率。这些被称为“超突变体”的“超突变体”迅速产生对抗真菌药物FK506和雷帕霉素的抗性。

杜克大学医学院的高级研究作者兼分子遗传学和微生物学教授约瑟夫·海特曼说：“如果没有突变，就不会有任何原始遗传物质用于进化和选择。” “我们认为这些超突变体可能更常见，特别是在病原真菌中。”

近二十年来，一种名为Cryptococcus deuterogattii的稀有但可能致命的真菌在太平洋西北部和温哥华岛获得了立足点。与主要感染免疫系统受损的患者的其他真菌不同，嗜血杆菌(Cryptococcus deuterogattii)已使数百名健康人感到恶心。新出现的真菌病原体会导致严重的肺部和中枢神经系统感染，如果不及时治疗则会致命。

Blait Billmyre是Heitman实验室的前研究生，对三种不同的C. deuterogattii菌株(20世纪70年代早期的西雅图临床分离株，1990年左右旧金山地区的桉树环境分离株)的整个基因组进行了测序，从1980年开始的巴西临床分离株，与导致持续爆发的那些最密切相关。他发现真菌的所有三种分离物都缺少MSH2中的单个DNA基因，这是几个参与“错配修复”的基因之一，用于修复DNA复制过程中出现的错误。

有趣的是，具有MSH2突变的人类患有称为Lynch综合征的病症。由于他们的基因组比大多数人更快地积累错误，这些患者终生患结直肠癌的风险为75%，并且更有可能患上泌尿道，卵巢，胃，小肠，肝胆道，皮肤和脑癌。

Billmyre决定测试真菌中MSH2的突变是否也导致其基因组以更快的速度发生突变。他和Heitman实验室的技术人员Shelly Clancey建立了嗜热链球菌的竞争培养物，将野生型菌株与含有MSH2超突变体突变的菌株进行了对比。当它们在标准的非胁迫条件下培养真菌时，菌株以相同的速率在试管中生长。然而，当它们在压力条件下生长它们时，加入抗真菌药如雷帕霉素和FK506的选择压力，超突变菌株几乎接管了所有培养物，因为它们可以更快地获得对药物的抗性。

通过积累突变，真菌能够在药物治疗中存活。但在这个过程中，他们失去了很多毒力。研究人员发现，与爆发菌株相比，所有三种具有超突变的菌株都显着减弱。“我们认为这是因为超突变引起的数千次突变，”Heitman说。“这似乎导致了一场突如其来的崩溃。”

研究人员目前正在研究其他临床分离株中超分子的百分比。到目前为止，他们的发现表明它可能是一个重要数字。

“最近出现了多项研究，表明超突变体可能存在于细菌，真菌甚至更高的真核生物群体中。因此它可能相当普遍，并且在思考抗真菌药物耐药性如何发展方面是一个重要的考虑因素，” Billmyre，主要研究作者，现在是Stowers医学研究所的博士后研究员。

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