找到解决microRNA缺陷胚胎干细胞阻断分化的关键
超过200种不同类型的人类细胞具有相同的DNA但表达不同的基因集合。每种细胞类型都来自胚胎干细胞,它们被称为多能干细胞,因为它们可以区分所有不同的细胞命运。一个非常活跃的生物学领域是模仿这些源头胚胎干细胞的细胞,称为诱导多能干细胞或iPSC的细胞。利用遗传和生物化学技巧,研究人员可以将分化细胞(如皮肤成纤维细胞)逆转为多能状态。
此类iPSC具有为再生医学创建组织的潜力,例如修复心脏病发作,创建人类疾病模型或制造能够进行药物筛选的细胞。但是,iPSC的未来发展需要更多地了解多能性和分化的基本生物学。“对于在治疗中使用干细胞的目标,最重要的一步是从iPSCs中分化,”阿拉巴马大学伯明翰分校生物化学和分子遗传学助理教授Rui Zhao博士说。“我们需要能够以高效率和高纯度将iPSCs区分为与疾病相关的细胞类型。”
在干细胞报告发表的一项研究中,赵及其同事部分解决了一个长期未解答的关于干细胞的基本问题 - 为什么多能干细胞具有突变以阻止microRNA的产生无法分化?
Zhao及其同事,包括斯隆凯特林研究所的共同作者Kitai Kim博士,发现了一个关键,允许那些microRNA缺陷的多能干细胞分化成神经细胞,包括具有多巴胺能,谷氨酸能的标志物的亚型和GABAergic神经元。“多年来,我们不知道为什么这些细胞没有分化,”赵说。microRNA缺陷细胞中神经细胞分化的答案结果证明是单个microRNA或单个蛋白质。
在干细胞报告研究中,Zhao及其同事表明,由特殊构建的慢病毒传递的microRNA-302模拟物足以使缺乏Dgcr8 的小鼠胚胎干细胞神经分化,Dgcr8是一种重要的基因,用于处理超过细胞中有2,000个microRNA。
当他们检查分化细胞中的基因表达谱时,他们看到了由p53调节的许多基因组的变化,也称为肿瘤抑制基因p53。这种肿瘤抑制因子因其在预防DNA损伤和癌症方面的多种作用而被称为“基因组的守护者”。
Zhao,Kim及其同事表明,microRNA-302通过与p53 mRNA的3'非翻译区结合,从而减少microRNA缺陷胚胎干细胞中p53的表达。
他们进一步表明,用猿猴病毒大T抗原或短发夹RNA直接抑制p53,甚至删除p53基因本身,使胚胎干细胞或iPSC进入神经分化而不需要microRNA-302。因此,阻止神经元谱系规范来自microRNA缺陷的干细胞的分化障碍是p53的表达。
赵说,从微小RNA缺陷的胚胎干中解锁细胞到其他细胞谱系规范的关键仍然未知。
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