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糖尿病药物修复细胞受紫外线损伤的DNA

2018-12-18 10:55:35 • 来源：

严重和使人衰弱的遗传性疾病Xeroderma pigmentosum阻止细胞修复紫外线诱导的DNA损伤。来自CeMM的科学家发现了一种批准用于糖尿病治疗的药物，以减轻基因缺陷对细胞培养的影响，从而发现了一种以前未知的DNA修复机制。该研究发表在Molecular Cell上。

糖尿病药物修复细胞受紫外线损伤的DNA

当修复机制失效时，紫外线辐射对DNA分子的破坏力只能是完全可见的：患有罕见遗传性疾病的患者Xeroderma pigmentosum - 也称为“月亮儿童” - 在暴露于少量阳光下会发生炎症，粗糙表面生长和最终皮肤癌通常发生在早期。严重的病症是由核苷酸切除修复(NER)途径的基因突变引起的- 这是唯一已知的处理人体细胞中紫外线诱导的DNA损伤的机制。尽管首先描述在1874年，Xeroderma pigmentosum迄今缺乏任何治疗方法。

由奥地利科学院CeMM分子医学研究中心的首席研究员Joanna Loizou领导，以及来自维也纳医科大学和IRB巴塞罗那的合作者，CeMM的科学家们在他们最近的出版物中发现了FDA - 批准的糖尿病药物乙酰己酰胺在体外显着改善NER缺陷细胞对紫外线辐射的恢复能力。在此之上，发表在Molecular Cell上的研究确定了负责任的分子作用模式 - 一种迄今未知的，非独立的NER修复机制，用于紫外线诱导的DNA损伤。该研究尚未测试乙酰己酰胺在Xeroderma pigmentosum患者中的使用。

对于他们的研究，Loizou团队的科学家们开发了一种特殊的化学筛选方法，用于使Xeroderma pigmentosum-disease细胞更好地存活紫外线治疗的化合物。使用CLOUD(独特药物的Cemm库)，这种方法导致乙酰己酰胺的鉴定：通过用糖尿病药物治疗色素沉着病 - 细胞疾病细胞，这些细胞现在可以更有效地修复紫外线诱导的DNA损伤。随后的大量实验最终导致了对潜在分子机制的阐明：乙酰己酰胺导致DNA修复酶MUTYH的降解，引发了迄今未知的NER非依赖性机制，用于去除紫外线诱导的DNA损伤。

该研究的第一作者Abdelghani Mazouzi强调说：“MUTYH以前没有涉及去除紫外线引起的病变。” “然而，我们的数据共同表明，抗糖尿病药物乙酰己酰胺可以减轻NER缺陷细胞的敏感性，并通过降低MUTYH来增强紫外线病变的修复。” “失去MUTYH可使Xeroderma pigmentosum-disease 细胞更加熟练地处理紫外线诱导的DNA损伤”Joanna Loizou总结道。“这些发现不仅是对DNA 修复的基本，分子理解的宝贵贡献，而且还可以为这种严重和使人衰弱的疾病的新治疗方法铺平道路，对此没有治愈性治疗”。

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