近原子分辨率可视化关键DNA修复组件的结构

细胞不断复制以修复和替换受损组织，每个部门都需要复制DNA。由于DNA重复，不可避免地会发生错误，导致损害，如果不加修复，可能导致细胞死亡。在DNA 损伤的第一个暗示，一种称为ATR 激酶的蛋白质激活细胞的内置修复系统。科学家们现在已经以前所未有的分辨率对这种蛋白质进行了成像，并开始了解它对DNA损伤的反应。研究人员于12月1日在“ 科学”杂志上发表了结构描述。“ATR蛋白是应对DNA损伤和复制压力的顶端激酶，”中国合肥中国科学技术大学生命科学教授，该论文的第一作者Gang Cai说。“长期以来，确定ATR激酶的激活机制一直是一个核心问题 - 它如何响应DNA损伤以及它是如何被激活的。”

Cai和他的团队使用电子显微镜对Mec1-Ddc2复合物进行成像，形成3.9åströms，大约是单个氦原子的8倍。该复合物存在于酵母中，相当于人ATR蛋白及其细胞信号蛋白配偶体ATRIP。

ATR激酶是负责维持细胞健康的六种蛋白质之一。当这个蛋白质家族识别出诸如DNA损伤之类的问题时，它们会发出修复损伤所需的下游信号。“使用最先进的仪器对Mec1-Ddc2进行冷冻电子显微镜检查，得到了近原子分辨率的电子密度图，”蔡说，并指出改进的地图已证实并扩展了以前的研究结果。

据蔡说，ATR长期以来一直是潜在的治疗靶点。高分辨率结构信息揭示了ATR激酶的调节位点，它们准备在DNA损伤的第一个暗示时激活。阐明这种机制有助于开发新的治疗方法。“酵母成员的结构与人类对应物的结构非常相似，”蔡说，提请注意详细建筑中的实质相似性。“我们相信从酵母Mec1-Ddc2中获得的信息揭示了人类ATR-ATRIP复合物的结构和机制。”

蔡和他的团队现在正在不同的激活点对酵母Mec1-Ddc2及其人类对应物进行成像。他们计划开发更具特异性和更有效的ATR抑制剂，以探索改善癌症治疗的可能性。

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