凋亡竟能促进细胞增殖

“To be or not tobe, that’s a question. ”莎士比亚的名句，道出了生与死的对立。在生物学中，增殖和凋亡被认为是对立的细胞现象，然而，随着研究的深入，研究者发现了一种称为“凋亡促进增殖(apoptosis-induce proliferation,AiP)”的现象。这样看似矛盾的现象，却可以用一张简单的图来解释。一个细胞通过增殖产生一群细胞，当这群细胞中的某一部分发生凋亡后，细胞会发生补偿性增殖，弥补损失的细胞，使细胞的数量保持稳定。类似的过程，大家可以想象皮肤晒伤后的修复。

那么，补偿性增殖是由什么控制的呢?试想一下，如果皮肤没有被晒伤，表皮细胞没有发生凋亡，新的表皮细胞还会长出来吗?答案是不会。可见，凋亡与增殖是有联系的，并且很可能是凋亡的细胞释放了某种信号，促进了周围细胞的增殖。

如果凋亡的细胞在释放促进增殖的信号后，并没有安静的死去呢?那么收到增殖信号的细胞已经开始增殖了，就导致了组织的过度生长，甚至可能产生肿瘤。对肿瘤组织来说，患者在接触放疗和化疗初期，往往表现出肿瘤加速生长的现象。而肿瘤对放疗和化疗的反应，与患者的预后极为相关。

那么，如何克服肿瘤在治疗初期的增殖现象呢?这样的凋亡促进增殖现象的机制又是什么呢?下面，我们就通过对nature medicine发表的“Caspase 3–mediated stimulation of tumor cell repopulation duringcancer radiotherapy ”的文章解读，为大家解决疑惑。为了证明凋亡的细胞可以促进增殖，研究者将大约500个荧光标记的细胞置于2.5x10^5个无荧光标记且经放疗射线处理过的癌细胞群中，发现荧光标记的细胞在经放疗处理的细胞群中，增殖明显，并且随着无荧光细胞群经受的射线强度越大，荧光标记的细胞增殖越显著(下图)。这说明凋亡可以促发肿瘤细胞的增殖。

是什么机制导致凋亡的细胞可以促进活细胞的增殖呢?在凋亡细胞中，有很多通路被激活，也有很多通路被抑制。

研究者认为直接执行细胞凋亡的蛋白最有可能调节了活细胞的增殖，并将目光聚焦到caspase家族。Caspase全称为含半胱氨酸的天冬氨酸蛋白水解酶，已经鉴定了11种不同的caspase，caspase 2、8、9和caspase 10参与细胞凋亡的起始;参与细胞凋亡执行的则是caspase 3、 6、7。

研究者得到了缺失caspase3的癌细胞，并重复了上一个实验，将荧光标记的肿瘤细胞置入其中，发现缺失caspase后，经射线照射的细胞群无法促进荧光细胞的增殖。(下图)说明caspase3直接参与了凋亡促增殖现象。接下来，研究者想进一步研究caspase3在执行细胞凋亡的时候促进增殖的原因。在寻找caspase3下游蛋白时，研究者注意到了iPLA2。

iPLA2可以被caspase3激活，产生花生四烯酸，后者下游的类花生酸衍生物可以促进肿瘤的生长以及干细胞的增殖。

为了验证这个猜想，研究者发现在敲低PLA2G6(产生iPLA2的基因)后，经射线处理后细胞的增殖显著降低。(下图)说明caspase3可通过激活iPLA2在执行细胞凋亡的同时促进活细胞的增殖。最后，在对临床病人的研究中，研究者发现caspase的激活与预后差相关，说明在化疗和放疗的初期，如果能同时抑制caspase3，可能会有更好的疗效。总的来说，有关凋亡促进细胞增殖(apoptosis-induceproliferation)的现象，在肿瘤的临床治疗中其实一直存在，但是具体的分子机制却不清楚，nature medicine的这篇文章阐述了caspase3在该过程中的作用。那么，是否还有其他通路参与了该现象，以及如何有效地抑制该通路，使放疗和化疗取得更好的效果等，都是有待解决的问题。

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