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药化中的环丙基

2018-12-12 11:21:30 • 来源：新浪医药

自1882年环丙烷环被合成以来，环丙基以其特有的性质，在药物化学中不断地被广泛使用，目前，在FDA批准的上市药物中，含有环丙基的药物分子有60多个。环丙烷的结构特点有：1，三个碳原子在同一个平面;2，相对较短的C-C键长;3，环丙基的C-C键不是单纯的单键或双键，而是在介于二种键之间，有类似于双键的性质;4，环丙基中的C-C键比直链烷烃的C-C键的化学活性要高，键长更短，键能更高。

环丙基在药化中的一些应用

1.替代双键(HCV NS5B 非核苷类抑制剂42)

Gentles和他的同事们以化合物41为先导化合物进行药物结构优化。他们优化出的化合物42(BMS-791325)具有很多方面的优点，比如1：在大环结构中引入了刚性结构，使化合物42的构象趋于稳定;2：环丙基与HCV NS5B聚合酶的残基高效的相互作用;3：消除了潜在的迈克尔受体(双键)的反应性能。一般说来，环丙基类似物的效力大于烯烃类似物，这可能是由于环丙基与Leu492(PDB ID 4NLD)的羰基氧骨架相互作用的结果。这些研究最终导致发现了临床候选化合物42，目前该化合物正在进行临床3期试验。

2.引入螺环结构(GS-5885)

吉利德公司在开发HCV NS5A抑制剂过程中，发现了活性较好的化合物39，后续优化中插入螺环-环丙基吡咯烷环来取代吡咯烷环，从而产生最有效的HCV NS5A抑制剂化合物40。因此，螺环丙基取代基不仅对增强药效和改善蛋白质调节有重要作用，同时也优化了PK性质。

3.引入稠环结构(GEN-4997)

基因泰克公司的研究人员首先发现了化合物68(GNE-9822),发现其对hERG钾离子通道有明显的抑制作用，但副作用较大。在后续优化中，研究人员发现了化合物69，其对ITK酶活性有很好的抑制作用，但是化合物69与附近的亲脂口袋之间的相互作用不够强，通过对化合物69的四氢吲唑骨架进行改造，插入双氟代环丙基得到化合物70(GNE-4997)，极大的提高了化合物的生物活性。X射线共晶结构可显示环丙基的二氟乙烯部分与亲脂口袋的有效空间填充。

4.构象受限组胺类似物的设计

组胺和其他神经递质一样，具有多种构象，这可能使其通过不同构象与多种受体亚型结合成为可能。例如，与H3受体结合的构象，即，H3亚型的生物活性构象可能不同于H1、H2和/或H4亚型受体。同样，H4亚型的生物活性构象可能与其他受体亚型不同。因此，由于组胺构象的限制可能改善对受体亚型之一的特异性结合，通过限制组胺构象来开发新的H3选择性激动剂。

Shotu及其研究人员在咪唑侧链上引入环丙基，设计了大量的构象限制组胺类似物，实验活性测试发现化合物13具有选择性的H3受体激动剂，但是对H4受体则无激动效应。这些研究表明环丙基的构象限制策略是一个很好地方法。

5.恶唑烷酮的环丙基取代

利奈唑胺(下图1)和依哌唑胺(下图2)是广谱抗菌类药物，Renslo及其研究人员对C环进行优化，引入环丙基从而改善该类药物的活性，研究发现环丙并环戊胺的改变，具有了芳杂环的一些特性，使该类化合物对大多数革兰氏阳性及革兰氏阴性菌都有良好的抑制作用。

当然，环丙基在药物化学中的其他应用还有很多，比如在J. Med.Chem. 2008, 51, 6581−6591中用环丙基取代乙基，大大提高了分子的生物利用度;在Bioorg. Med. Chem.Lett. 2003, 13, 4007−4010中用环丙基取代苯环，降低了分子的亲脂性，得到了更优的Lck靶点的抑制剂。

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