FDA批准的CAR-T疗法和BsAb
CAR-T疗法治疗血液肿瘤的独特优势使其再次成为ASH年会的热点,而与其作用机理类似的双特异性抗体也不甘示弱。ASH年会上Regeneron和Amgen相继公布其双特异性抗体优异的早期临床数据,疗效可媲美CAR-T疗法,与此同时Bluebird、Celgene、Juno、Allogene和南京传奇也公布了其CAR-T疗法的早期临床数据,孰强孰弱,笔者在文中简要比较了两种疗法。
CAR-T与BsAb
嵌合抗原受体T细胞疗法(Chimeric Antigen Receptor T-Cell Immunotherapy,CAR-T),与双特异性抗体(Bispecific Antibody,BsAb)疗法具有类似的作用机制,两者均可以使T细胞有效地靶向肿瘤相关抗原,增强T细胞对肿瘤细胞的杀伤作用。
CAR-T疗法在体外对患者T细胞进行基因改造,即将识别肿瘤相关抗原的单链抗体(scFv)、跨膜的共刺激结构域(如CD28或CD4-1BB)和T细胞的活化基序(如CD3ζ或FcεRIγ)结合为一体,通过基因转导方法转染T细胞形成CAR-T细胞,并在体外扩增后回输到患者体内发挥作用。CAR-T细胞可通过表达单链抗体以增强结合肿瘤细胞的能力,从而增加对癌细胞的杀伤。
双特异性抗体(Bispeific Antibody,BsAb)按结构区分主要有两大类:含Fc区的BsAb(IgG-like)与不含Fc区的BsAb(Non-IgG-like),其Fab区域的两条单链抗体(scFv)可以分别与T细胞抗原(如CD3等)和肿瘤细胞抗原(如EpCAM等)结合,将T细胞与肿瘤细胞链接在一起,启动T细胞对肿瘤的精准杀伤。BsAb的制备方法有:化学偶联法、双杂交瘤融合法(Konb-in-hole等)和基因工程。
FDA批准的CAR-T疗法和BsAb
2017年,FDA相继批准两款治疗血液瘤的CAR-T疗法:Kymriah和Yescarta;2014年,首款BsAb Blincyto获得FDA批准,用于治疗复发性/难治性前体B细胞急性淋巴细胞白血病;2017年,FDA又批准了Roche研发的治疗A型血友病的BsAb Hemlibra,其分别靶向凝血因子IXa和X。
另外,2009年Trion制药公司研发的Catumaxomab在欧盟获得批准上市,是全球首款获批的BsAb。Catumaxomab是一种抗CD3和上皮细胞粘附分子(EPCAM)的小鼠双特异性抗体,用于治疗EPCAM阳性肿瘤的恶性腹水患者。
此外还有许多正处于临床试验阶段的CAR-T疗法和BsAb项目,CAR-T疗法:LCAR-B38M、bb2121、CART-BCMA、JCARH125、FCARH143、bb21217等;BsAb:AMG330、AMG420、REGN1979、Mosunetuzumab、COVA322、Remtolumab、RG6026等。
ASH年会上公布的抗BCMA CAR-T疗法和BsAb的临床数据
2018 ASH年会上,Amgen再次展现了其双特异性T细胞结合器(BiTE)AMG420治疗复发/难治性多发性骨髓瘤(MM)的临床数据,AMG420的靶点为分别靶向BCMA和CD33。在剂量递增(0.2-800 ug/天)的临床I期研究中,13名MM患者接受400 ug/天剂量的AMG420治疗,达到70%(7/10)的客观缓解率(ORR)和40%的完全缓解率(CR,即4名患者微小残留病灶检测为阴性),其中6名患者的缓解期已经达到7.5个月。
然而与同类抗BCMA的CAR-T疗法相比,AMG420在疗效上要稍逊一些。bb2121,Bluebird和Celgene共同研发的靶向BCMA的CAR-T疗法,在12名患者中的ORR达到83%;Celgene和Juno开发的同样靶向抗原BCMA的JCARH125也取得了82%(36/44)的客观缓解率。
就安全性数据来讲,CAR-T疗法的主要副作用为细胞因子释放综合征(CRS)和神经毒素,ASH年会上有学者将靶向BTK抑制剂Ibrutinib和CAR-T疗法联合用药,有效的降低了CAR-T疗法的副作用,另外合理的临床治疗方案也可以降低CAR-T疗法的副作用。
而对于BsAb,安全性还是主要的考量,在AMG420的临床试验中出现两名患者死亡事件,虽然Amgen表明与患者接受AMG420治疗无关。在此之前,曾有两项BsAb候选新药COVA322(Phase I:NCT02243787)和4G7 × H22(Phase I:NCT00014560)分别因为安全性和毒性而终止开发。
另外由于BsAb的特殊结构,如AMG420(BiTE)等,其一般具有较短的半衰期,为保证疗效需要持续不断的注射,这对患者来讲也是一种负担。就AMG420半衰期短的劣势,Amgen已经着手开发下一代、半衰期更长的BiTE--AMG701,以便获得相对于CAR-T疗法的竞争优势。
推荐内容
-
电热水器一直开着,还是用时再开更省电? 真实情况如何?
电热水器一直开着,还是用时再开更省电? 真实情况如何?全民自媒体时代,大众获取消息的渠道非常多,但也出现了很多不实消息被误传的情况
-
Catalent收购意大利BMS制造工厂扩大生物制剂业务
康泰伦特继续扩大其快速增长的生物制剂业务,同意以未公开的价格收购Bristol-Myers Squibb(BMS)在意大利Anagni的口服固体,生物制剂和无菌
-
实验室撤销对有争议的DNA科学家沃森的荣誉
诺贝尔奖得主、DNA科学家詹姆斯•沃森(James Watson)因发表种族主义言论于2007年丢掉了工作。上周五,沃森曾领导的纽约实验室剥夺了他
-
降血糖的二甲双胍会损害肾脏吗? 官方回应来了!
降血糖的二甲双胍会损害肾脏吗? 官方回应来了!信息时代的来临,信息被大众获取的途径多种多样,但也出现了很多不实消息被误传的情况。因
-
无线电波检测塑料块中的粒子阵雨
当中微子冲入构成南极州IceCube中微子天文台的探测器的数十亿吨冰中的水分子中时,有5,000多个传感器探测到碰撞产生的亚原子粒子的光。但是
-
频繁出现胸闷胸痛?需要好好科普 这可能是心脏在向你发出预警!
相信很多人都被“误导”过。因为现在的网络信息非常丰富和更新迅速,还没等我们了解事情的详情,下一秒就又反转了。所以大家在获取信息...
-
用代餐、保鲜膜减肥?真是如此?
日常生活中我们经常会听到各种各样的坊间流言。然而很少人去求证这些流言的真实性,久而久之就变成了真事。在这里,小编必须提醒大家,...
-
当“僵尸细胞”退出大脑时 肥胖的老鼠会失去焦虑
梅奥诊所的研究人员和合作者已经在老鼠身上发现,肥胖会增加大脑中僵尸或衰老细胞的水平,而这些细胞反过来又与焦虑有关。当使用感觉药...
-
蹭流量的网络谣言要重罚? 真实情况是这样
蹭流量的网络谣言要重罚? 真实情况是这样自媒体时代的来临,信息被大众获取的途径多种多样,但其中很多消息还没被证实真实性就大范围传播