抗生素耐药性日益严重的医疗危机,致病细菌已经开发出属性,逃避或克服许多可用药物的毒性作用。这些微生物对多种药物有抗性,限制医生的选择应对病人的感染。因此,一系列的条件,包括肺炎、血液感染,淋病,变得更加危险,更昂贵的治疗,医疗费用增加到每年200亿美元。

当研究人员寻找新的抗生素,他们必须克服这些微生物生存进化的机制。今天的大多数药物对革兰氏阴性细菌不会工作得很好,这很难渗透,因为他们是两个膜包围细胞壁夹在中间。(革兰氏阳性细菌外膜缺乏。)其他革兰氏阴性细菌还部署防御系统:他们将各式各样的膜蛋白组装成复杂的防御结构射流泵,使细胞驱逐的微生物杀灭药物在他们工作之前。

击出射流泵是一种很有前途的战略都创建新的药物,使老抗生素回到生活,乔治亚理工学院的物理学家James c . Gumbart说技术。但目标和中和这些结构,研究人员首先必须了解如何他们的功能。

这就是模拟可以帮助。从长远来看,Gumbart想模型分子动力学-分子射流泵如何交互的目的呈现这些防御无害。

作为这一过程一步,Gumbart和他的同事们已经解开了射流泵的关键组件:肢端适配器蛋白质,链接的射流泵组件内膜与外膜。“我们知道从不同结构数据,肢端泵是一个关键组成部分,桥梁之间的差距AcrB TolC,“两个至关重要的膜蛋白。“除了一个结构是否有作用,我们不知道,”Gumbart说。

为了更好的研究这种蛋白质,Gumbart和他的团队使用了泰坦,橡树岭的克雷XK7超级计算机领导计算设施,能源部(DOE)的用户设备,模拟相关的形状和肢端稳定性,因为它与其他射流泵组件交互。3800万小时的处理器时间的分配从能源部对理论和实验的创新和新颖的计算影响(刺激)计划支持他们的工作。研究还依赖于NAMD,分子动力学代码由美国国立卫生研究院的大分子建模和生物信息学中心伊利诺伊大学香槟分校模拟这样的大型生物分子系统大量的计算机上并行处理器核心。

构造模拟,研究小组利用新开发的模型膜和革兰氏阴性细菌的细胞壁大肠杆菌在原子论的细节。“了解装配过程,我们必须考虑的环境,即周质、膜之间的空间,“Gumbart说。“周质包括许多蛋白质以及细胞壁薄网,让细菌形状和稳定性在不同的环境中。”研究人员放置肢端射流泵内部结构,包括合作伙伴蛋白质AcrB,从内心的信封,TolC,外层信封。

这些千兆级模拟,达到每秒一千万亿数学计算,创建并行版本的运动和能量这些细菌的蛋白质和膜。个人模拟包括蛋白质的构象分子可以很容易地扭曲和重塑自己,微妙的不同。优化他们的研究结果,研究人员可以偶尔交换之间的积极有利的构象模拟,一种称为复制的技术交流。使用此策略,科学家们可以映射系统的自由能。

最低的组合肢端,AcrB和TolC揭示场景和蛋白质安排最有可能发生在一个细菌细胞。例如,目前尚不清楚肢端适应其形状之前或之后它最初,与AcrB Gumbart说。“我们的自由能的地图应该帮助我们区分这些可能性。”

团队也分析其数据寻求能源地图显示肢端干扰泵机组的构象。“如果我们能稳定这些构象,我们希望能抑制多种药物流出,“Gumbart说。这些信息可以指导新的设计,精确定位候选药物外排泵抑制剂(epi)。“epi,反过来,将防止泵机组,否则阻碍其功能post-assembly。”

这样的模拟也可以测试的影响epi Gumbart的合作者已经设计,提供有价值的信息关于药物候选人可能最有效,应进一步研究。

如果成功,这种策略可以恢复一些不再使用的抗生素,Gumbart说,因为研究人员预计,结合他们EPI可恢复其效力。

Gumbart和他的团队聚集一批数据仅一年。“已经至少四到五年获得使用常见的超级计算资源,”他说。团队成员包括杰瑞公园的橡树岭国家实验室;大学的杰罗姆Baudry阿拉巴马州亨茨维尔;俄克拉荷马大学的海伦Zgurskaya;诺克斯维尔的田纳西大学研究生亚当绿色;和佐治亚理工学院研究生安东尼淡褐色。

更好的理解射流泵机组和策略来改变或阻止这些结构可能是有用的治疗其他疾病,。例如,一种不同类型的泵引起肿瘤细胞的耐药性,Gumbart说。“事实上,射流系统在生活的所有领域。”

自今年春季完成模拟,Gumbart和他的同事们一直在分析结果数据量化自由能量,找到喜欢的模式和不好的构象,甚至确定为什么只有一些突变影响泵机组。需要更多的模拟来解决相关问题,但目前的数据仍持有大量的秘密。Gumbart和他的团队将继续挖掘。