真核细胞中的许多膜蛋白都被称为聚糖的复杂糖树装饰

研究人员首次使用冷冻电子显微镜阐明了嵌入细胞膜中的非常小的酶的结构和功能。该酶构建复杂的糖树，随后将其附着到其他膜蛋白上。这些发现可能会加速基于蛋白质的新药物的开发。

真核细胞中的许多膜蛋白都被称为聚糖的复杂糖树装饰。这些糖树除了种类繁多之外，还可以用作识别相应生物，细胞类型或其成熟阶段的方法。例如，人类的各种血型具有不同的聚糖。

附着在脂质上的复合糖形成一类特殊的聚糖。在生物学上，这些被称为脂质连接的寡糖或LLO。LLO由嵌入细胞膜中的脂肪分子和延伸到细胞器内腔或细胞外的糖结构组成。

苏黎世联邦理工学院，伯尔尼大学和芝加哥大学的研究人员现已阐明了负责LLO形成的酶之一的结构。他们的研究刚刚发表在最新一期的《自然》杂志上。

模块化蛋白质结构

有问题的酶称为ALG6，属于酶的超家族，研究人员称其为C类糖基转移酶。嵌入细胞膜中，这些酶将简单的糖分子与其他糖连接起来，从而形成糖树。它们还将糖分子与蛋白质连接在一起。以这种能力，糖基转移酶在从细菌，真菌到高度发达的哺乳动物等各种生物体中均扮演着重要的生物学角色。

这个酶超家族一直是生物学家一个长期的谜，因为它的单个成员几乎没有任何结构性基序。它们唯一的共同之处在于它们是将糖从一个分子转移到另一分子的膜蛋白，并且用于转移的糖始终与脂质连接。

基于ALG6的结构，由ETH教授Kaspar Locher领导的小组现在发现该酶家族的成员具有模块化设计。他们的研究表明，ALG6及其亲属由两个模块组成：一个模块在开发过程中保留其结构，第二个模块在结构上可变。

这项研究的主要作者，ETH博士生JoëlBloch说：“我们相信正是这种模块化设计帮助了这些酶向不同的方向发展，从而适应了多种不同的底物。”

这些发现最终解释了酶家族背后的机制。“我们的研究对细胞生物学和基于糖生物学的治疗物质的生产具有深远的意义，”布洛赫解释说。这些见解在抗体工程中将特别有价值，而抗体工程目前已在制药行业引起广泛关注。通常，它们还将有益于定制聚糖的生产，这对于治疗性蛋白质(例如抗体)很重要。

低温电子显微镜记录

研究人员还将他们的研究结果视为使用低温电子显微镜(cryo-EM)确定蛋白质分子结构的突破。2017年，瑞士研究人员雅克·杜伯谢特(Jacques Dubochet)因其对这项突破性技术的贡献而获得了诺贝尔化学奖，该技术自此成为大分子复合物结构解析的首选方法。

使用cryo-EM无法确定高分辨率的小蛋白的结构，尤其是嵌入膜中的小蛋白，因为对低于一定质量的颗粒进行的测量无法进行精确的结构计算。

ETH团队与芝加哥大学的一个研究小组合作，现已找到解决该问题的方法。与位于芝加哥的研究人员合作，他们生产了与ALG6结合的合成抗体。该抗体增加了ALG6 酶的质量，因此可以使用cryo-EM以高分辨率确定其结构。

“用我们的方法，我们目前保持着这种尺寸的膜结合复合物获得的最高结构分辨率的世界纪录，” Locher自豪地说道。他解释说，cryo-EM的这些进展将使许多其他科学家能够阐明小膜蛋白的结构：“我们的方法为科学界在与多种疾病相关的膜蛋白研究方面取得快速进展铺平了道路。。”

化学酶工具箱

似乎还不够，ETH研究人员与伯尔尼大学的化学家合作，现已开发出在实验室中合成高度复杂的脂质连接寡糖的方法，这是有机化学中常规合成方法无法实现的。。

结果，研究人员现在对LLO生物合成的基本细胞途径有了新的认识，有助于他们解释细胞如何构建复杂的聚糖。Locher说：“这标志着糖生物学的一个里程碑，可以为许多糖生物学家的未来研究和糖蛋白的生产奠定基础。”

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