基因组结构变异显示在改变DNA甲基化中起关键作用
由贝勒医学院的研究人员领导的一个多机构小组说,基因组结构变异是改变DNA甲基化的未知机制。他们在基因组生物学杂志中发表了他们的研究报告(“ 体细胞结构变异对人类癌症的DNA甲基化组的全球影响 ”)。
科学家们收集了来自1400多种人类癌症的全基因组测序,基因表达和DNA甲基化的数据。他们报告说,结构变异不断改变影响数百个基因的DNA甲基化,总体上降低了癌症中DNA甲基化的总体水平。
基因组重排对癌症的分子格局产生了重大影响。整合具有改变的基因特征的体细胞结构变异(SSV)的新分析方法代表了一个框架,通过该框架,我们可以为一组核心基因分配全局重要性,类似于已确定的方法,该方法可以识别出非随机性地被体细胞突变或拷贝数改变靶向的基因。尽管最近的研究已经定义了广泛的关联模式,涉及基因转录和附近的SSV断裂点,但在SSV的背景下,DNA甲基化的总体变化仍未得到充分探索。”研究人员写道。
“通过对来自1,400多种人类癌症的全基因组测序,RNA测序和DNA甲基化阵列的数据整合,我们确定了数百个基因和相关的CpG岛(CGI),这些基因与附近的体细胞结构变异断点经常与分别改变表达或DNA甲基化,与拷贝数改变无关。与SSV相关的甲基化增加的CGI主要是启动子相关的,而与SSV相关的甲基化减少的CGI则丰富了基因体CGI。
“通常具有较高或较低甲基化的基因组区域的重排通常参与与SSV相关的CGI甲基化改变。在整个癌症中,总体结构变异负担与甲基化的总体降低,甲基转移酶基因和DNA损伤反应基因的表达增加以及免疫细胞浸润减少有关。
“基因组重排似乎在塑造癌症DNA甲基化组中起着重要作用,与公认的机制(包括组蛋白修饰和DNA甲基转移酶的破坏)一起被考虑。”
“当基因组一部分中的一条DNA移至基因组另一部分时,就会发生基因组结构变异,这会显示为序列中的一个断裂点。” 因此,在对DNA片段进行测序时,可能会发现其他区域的两片DNA融合在一起,从而破坏了DNA编码的遗传指令。”通讯作者,医学副教授,癌症生物信息学副主任Chad Creighton博士说。贝勒医学院的丹·邓肯综合癌症中心
在这项研究中,Creighton和他的同事研究了基因组结构变异对人类癌症中DNA甲基化和基因表达的影响。他们分析了两个不同的大型科学财团的数据,即癌症基因组图谱和全基因组泛癌分析。这些数据包括整个基因组的分子变化;在数千种癌症的蛋白质编码基因及其调控区域中都存在这种现象。数据集包括来自非癌组织的相同信息以进行比较。
Creighton表示,与如此多的患者样本一起工作,使研究人员的分析具有更大的统计能力,并使他们能够发现可能与癌症有关的新基因。他说:“这次我们的病例比以前更多,测序更深可用。”
在研究的第一部分中,研究人员发现基因组结构变异在相当一部分癌症中改变DNA甲基化方面起着重要作用。DNA甲基化是控制基因表达的一种方法。它是表观基因组的一部分,表观基因组是指对DNA和相关蛋白质进行的所有化学修饰,它们调节基因组中基因的表达。
Creighton继续说道:“在多种癌症类型中,甲基化变化都以非随机的方式发生。” “其中一些基因以前已知与癌症有关,但我们还鉴定了以前与这种疾病不相关的基因。一些基因可能直接与疾病有关,另一些可能是乘客。”
总体而言,结构变异与DNA甲基化的总体下降有关。
“我们知道在癌症中表观基因组发生了改变。在当前的研究中,我们发现结构变异是改变表观基因组的重要机制。以前不被赞赏,” Creighton补充说。“我们认为这可能是对癌症基因组学的首批调查之一,该调查显示了DNA甲基化的这些变化发生在何处以及哪种类型的癌症。”
在研究的第二部分中,研究人员发现,就给定癌症内存在的结构变异量而言,癌症之间存在差异。有些癌症可能不会严重改变,而另一些则具有广泛的结构变异。这些发现使研究人员能够根据癌症的结构变异程度对癌症进行分层。
这项分析和其他分析告诉研究人员很多有关这些癌症中发生的事情的信息。例如,克赖顿(Creighton)和他的同事发现,DNA高度改变的癌症也倾向于减少免疫细胞的浸润。这一发现可能对癌症免疫治疗有影响。
Creighton指出:“我们认为我们的研究是独特的,因为我们发现结构变异不仅在引入DNA序列错误方面起着主要作用,而且还在表观遗传水平上影响DNA。” “我们建议在寻找癌症的遗传原因时要考虑结构变异对DNA甲基化的影响。”
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