寨卡病毒感染基因模式的菌株差异
科学家已经揭示了非洲寨卡病毒和亚洲寨卡病毒如何感染神经祖细胞之间的分子差异。
这些结果可以提供对Zika病毒最近作为全球健康紧急事件而出现的见解,也可以指出p53蛋白抑制剂是可以保护脑细胞免于细胞死亡的药物的潜在先导。
来自Emory / Johns Hopkins / Florida State团队的发现表明,今年春季神经祖细胞特别容易受到Zika感染,该发现发表在Nucleic Acid Research上。该论文在发表前也已发布在BioRxiv上。
寨卡病毒最早于1940年代在乌干达发现,在20世纪下半叶,寨卡病毒的两个不同谱系在某个时候出现了分歧:非洲和亚洲。目前在西半球流通的毒株与婴儿的小头畸形和成年人的吉兰-巴雷综合症有关,与亚洲血统密切相关。
该研究小组对人类神经祖细胞中亚洲和非洲的寨卡病毒以及登革热病毒株打开和关闭的基因进行了分类和比较。作者描述登革热比Zika的任何一种菌株诱导基因表达的更强劲的变化。尽管他们表明登革热可以像Zika一样感染神经祖细胞,但登革热感染并不会阻碍细胞的生长或导致细胞死亡。
“这表明寨卡病毒和登革热之间的差异不是在能够感染神经祖细胞的水平上,而是在寨卡病毒确实感染这些细胞时所造成的伤害,”人类遗传学教授彭金博士说。在埃默里大学医学院。
该论文的第一作者是博士后研究员Feiran Zhang博士。温哲兴博士,现为埃默里大学精神病学助理教授,是其中的合著者。Jin的实验室与Johns Hopkins的Song Hongjun博士和Dr. Guo-li Ming博士,Florida State的Hengli Tang博士以及NCATS(国家转化科学推进中心)的Wei Zheng博士合作。
寨卡病毒引起的变化更多地集中在涉及DNA复制和修复的基因上,这表明寨卡病毒感染更多地破坏了细胞复制。寨卡病毒和登革热是遗传相关的,两种病毒都是通过蚊子传播的。登革热感染主要影响血液中的细胞,可导致神经系统并发症。但这并没有像Zika一样与先天性缺陷如小头畸形相关。
与非洲毒株相比,亚洲寨卡病毒株的感染更强烈地影响了p53基因以及与细胞对病毒感染的反应相关的基因,例如干扰素。两种Zika菌株均能够感染神经祖细胞并导致其死亡。
通常在癌细胞中发生突变的P53 被称为“基因组守护者”,因为它可以促进DNA修复或响应DNA损伤而阻止其生长。研究人员测试了被鉴定为p53抑制剂的化合物pifithrins是否能保护神经细胞免受Zika感染的杀伤。他们可以,尽管Jin提醒说,尚未在活体动物中测试过pifithrins对Zika的活性。
他说:“ p53途径可能与其他在人类中具有良好耐受性的化合物靶向。”
所使用的神经祖细胞来自iPSC(诱导多能干细胞),而iPSCs 又来自供体皮肤细胞。美国国家神经系统疾病和中风研究所(NS079625)和Emory遗传学发现基金为Emory的研究提供了支持。
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