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线粒体突变之谜解决:随机排序有助于摆脱哑弹

您可能知道23对染色体安全地存放在细胞的细胞核中。这就是绝大多数基因都可以找到的地方。但是有37个特殊基因 - 人类基因组的一小部分 - 位于线粒体中,细胞内的结构可以呼吸并产生能量。

线粒体突变之谜解决:随机排序有助于摆脱哑弹

反复复制线粒体DNA会引入错误;如果不加以控制,这些突变可能会导致像Leigh综合征和Leber视神经病变这样的无法治愈的疾病。在世界范围内,超过1万人受到线粒体基因组缺陷引起的疾病的影响。

与我们从父母双方获得的核染色体不同,只有母亲的线粒体传递给后代。这使得通常的性重组过程,其中母系和父系染色体组合修复基因组缺陷是不可能的。几十年来,生物学家预测,如果没有这种修复机制,线粒体基因应该迅速积累有害突变并失去其功能。

尽管有这些预测,人类的线粒体疾病虽然使人衰弱,却相对罕见。人体胚胎的一组实验最近在大多数研究细胞中发现了低水平的线粒体突变,令人惊讶的是,其他方面完全健康。如果线粒体缺陷如此常见,是什么阻止它们达到危险的致病水平?

偶然处理线粒体

典型的人类细胞包含数百个线粒体。每个线粒体依次具有许多共同负责能量产生的基因组拷贝。如果这些拷贝中只有少数出现故障,那么线粒体的其余部分仍然可以产生足够的能量,并且细胞完全没有问题。事实上,一些最严重的疾病只有在每个细胞内60%到90%的线粒体发生突变时才会发生。这意味着低水平的线粒体突变基本上是不可见的,并且可以在人类细胞内潜伏几代而不会引起疾病。

我和我的同事最近的理论工作预测了许多解决方案,这些解决方案可能会发展为揭示并最终消除这些隐藏的缺陷。我们提出的一般原则是基于健康和有缺陷的线粒体的简单分类。

每当发育中的胚胎内的细胞分裂时,线粒体或多或少地随机分配到两个子细胞中。偶然,两个子细胞中的一个继承了比另一个更多的线粒体缺陷。最初,这种差异几乎不可察觉。但是多次重复该过程并且相当大比例的所有子细胞将具有足够的突变以确保细胞不能存活。

在光谱的另一侧,这使得具有较少突变的细胞甚至比开始分裂的原始细胞更少。因此,细胞分裂和线粒体随机分选的这种简单机制可以产生充满健康线粒体的细胞,然后可以进一步分裂并最终产生无突变的生殖细胞(雌性中的卵)。

但还有更多。科学家现在认为,人类生殖系统的许多特征都在进化,以提高这种随机线粒体分选的效率。例如,如果父系和母系线粒体都由后代遗传,突变会更快堆积 - 两种不相关类型的细胞器的混合会使稀有缺陷更容易隐藏。我们很可能只从母亲那里继承线粒体基因,这恰恰是因为它减缓了缺陷基因的积累。

基因组复制周期的数量也很重要,因为每次复制基因时都会引入新的缺陷。在2016年发表的一篇论文中,我和我的同事们提出这可能是为什么在雌性中产卵的细胞分裂数量严格限制在24个。在雄性中 - 其线粒体不传递给后代 - 产生精子在30岁之前连续进行超过400次细胞分裂。通过限制细胞在制作卵子之前分裂的次数,雌性可以降低在线粒体基因中引入新的复制错误的风险。

同样,理论预测,当细胞中线粒体的数量较少时,健康和病态线粒体的随机分选效果最好。只有少数线粒体,即使是略有缺陷的基因也无法掩盖;它们的有害影响在细胞水平上立即明显,然后可以消除。

观察理论预测的内容

确认这些预测,最近一项涉及人类胚胎的研究确实发现,在整个发育过程中线粒体的数量急剧减少- 从受精卵中的100万个到4周龄胚胎中每个细胞仅约1,500个。研究人员还发现,从较老的胚胎中取出的细胞线粒体突变较少,这意味着在整个胚胎发育过程中,缺陷最多的细胞会被消除。

目前尚不清楚如何在人类胚胎中选择性地去除线粒体突变最多的细胞。但是,由于大多数有害突变在胚胎发育阶段被消除,当细胞开始更积极地呼吸时,科学家认为受损的线粒体根本无法产生足够的能量使细胞存活。

还有很多问题。例如,为什么具有高水平缺陷线粒体的细胞有时会逃脱这些质量控制机制,导致无法治愈的疾病?最终,对这些机制的更多理解应该建议更好的方法来估计线粒体疾病的风险,甚至开发新的干预措施来完全预防线粒体疾病。

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