共生真菌中新型生物活性类固醇生物合成途径
来自东京大学药学研究院和暨南大学中药与天然产物研究所的一组研究人员确定了呋喃类固醇去甲氧基嘧啶的生物合成基因簇,并破译了其生物合成途径。
由渥曼青霉素,绿色素和去甲氧基嘧啶代表的呋喃类固醇是一组特殊的真菌衍生的高氧化类固醇,具有额外的呋喃环。它们是磷脂酰肌醇3-激酶(PI3K)的纳摩尔效应抑制剂,其中渥曼青霉素已被开发为广泛用于各种生物学研究的商业PI3K抑制剂,例如渥曼青霉素的半合成类似物,PX-866,在II期临床试验中治疗癌症的试验。因此,呋喃类固醇的有趣结构和优异的生物活性在过去的20年中为其全部化学合成做出了广泛的努力,并且在2017年最终实现了渥曼青霉素和( - ) - 维生素的立体选择性合成。然而,与化学合成进展,
为了鉴定去甲氧基嘧啶的生物合成基因簇,该研究小组对Nodulisporium sp。的全基因组进行了测序。(一种产生去甲氧基嘧啶的共生真菌),并在基因组中鉴定出总共103种细胞色素P450单加氧酶基因。基因组中的CYP基因簇可能是潜在的靶标,因为去甲氧基嘧啶具有高度氧化的结构。对这些基因在基因组中的相对定位的分析揭示了含有两个或更多个CYP基因的12个CYP簇。
为了确定去甲氧基病毒素的候选基因簇,随机选择来自每个基因簇的一个CYP基因,并在去甲氧基病毒素生产和非生产条件下通过逆转录PCR分析其表达。作为基于CRISPR-Cas9的基因破坏候选基因的结果,该组鉴定了在该共生真菌中产生去甲氧基嘧啶的基因簇。通过使用米曲霉异源基因表达系统的连续分析和体外酶促测定进一步证实了每个生物合成步骤并产生了14种生物合成中间体。
中间体的结构活性分析表明,3-酮基,C1β-OH和芳环C对PI3K抑制很重要。此外,体外研究表明,孕烷侧链切割显着需要三种酶,黄素依赖性Baeyer-Villiger单加氧酶,酯酶和脱氢酶,与哺乳动物细胞中单一CYP介导的过程形成鲜明对比。通过广泛的生物信息学分析,我们发现这些孕烷侧链切割途径广泛分布于真菌基因组中,并且是真菌王国中保守的甾醇代谢途径。
该研究为揭示其他呋喃类固醇的生物合成奠定了基础,并通过工程生物合成扩展了药学上重要的呋喃类固醇的化学多样性。因为它还建立了共生真菌遗传操作的平台,本研究中获得的知识将为研究植物与共生真菌之间的相互作用开辟道路。
推荐内容
-
抗生素抗性基因增加
在世界各地,抗生素的使用和抗药性正在增加,而新抗生素的发现几乎停止。在密歇根州立大学进行的一项新研究中,发表在最新一期的mBio杂志上
-
小麦谷物为有机农业提供了重要的承诺
较少栽培的谷物品种的潜在益处正在引起人们对健康营养的兴趣。虽然在欧洲和全球农业方面取得了重大进展,但到目前为止,该战略已导致对...
-
大白鲨和金枪鱼共享遗传 使它们成为超级捕食者
尽管单独进化了4亿年,但一些鲨鱼和金枪鱼具有与更高的新陈代谢和快速游泳行为相关的遗传特征。鲔鱼和lamnid一群鲨鱼,其中包括大白鲨,分
-
基因编辑的新形式减慢了小鼠的ALS进程
伊利诺伊大学香槟分校的科学家通过一种新的CRISPR基因编辑方法,使导致肌萎缩性侧索硬化症遗传形式的一种基因失活-一种无法治愈的衰弱和致
-
一种促进受精后染色体相容性的蛋白质
来自阿尔加维大学(UAlg)的生物医学研究中心(CBMR)和由RuiGonçaloMartinho(UAlg)和Paulo Navarro-Costa(UAlg和IGC)领导的Gulbenkian
-
团队发现了颜色模式的重复演变的遗传基础
由Axel Meyer教授领导的康斯坦茨大学的进化生物学家团队发现了颜色模式重复演化的遗传基础。关于不同种类的东非丽鱼科鱼的条纹的发现解释
-
超分辨率显微镜照亮了染色体之间的关联
密苏里州堪萨斯城 - 由于采用超分辨率显微镜,科学家们现在已经能够明确地识别人类染色体之间的物理关联。这些发现揭示了对50多年前首次
-
病毒感染在细菌自我认知中发挥作用
细胞是社会的。群体行为的一个关键方面是自我认知,因为细胞在觅食和形成生物膜时协助亲属并拮抗非亲属。在上周发表在Cell Reports上的一
-
新西兰DNA分析重塑了地质理论
对新西兰神秘的生物和灭绝物种的DNA分析可能改变围绕该国地质和进化过去的理论。阿德莱德大学研究新西兰的acanthisittid wrens提供了令人
-
由细胞饥饿调节的新蛋白质
基础科学研究所(IBS)基因组完整性中心的研究人员发现了一种参与DNA修复机制的蛋白质的意外作用。蛋白质SHPRH不仅有助于修复DNA复制过程中产