分子开关可以作为癌症和糖尿病治疗的新目标点

如果某些信号级联被错误调节，可能会发生癌症，肥胖和糖尿病等疾病。柏林和日内瓦大学Leibniz-ForschungsinstitutfürMolekularePharmakologie(FMP)科学家最近发现的一种机制对这种信号级联反应有着至关重要的影响，可能是未来针对这些疾病治疗的重要关键。该研究的结果刚刚在着名的科学期刊Molecular Cell上发表。

细胞生长和细胞分化以及诸如胰岛素的激素的释放和功效取决于脂质的存在。脂质是类似脂肪的小分子。它们是细胞膜的构建模块，它们还可用作信号级联中的分子开关。这种级联在控制细胞生长和分裂以及分化过程(例如称为血管生成的新血管的形成)中起着至关重要的作用。如果信号级联受到干扰，则可能发生诸如癌症或代谢紊乱(例如肥胖和糖尿病)的疾病。因此，影响参与细胞中信号传导脂质生物合成的酶的能力可以作为治疗这些疾病的起点。

FMP的Volker Haucke教授团队采用了这种方法：多年的工作使团队能够成功地表达和纯化脂质激酶PI3KC2A，并对酶进行详细分析。PI3KC2A激酶在受体摄取，细胞分裂，胰岛素的释放和信号传导以及血管生成中发挥关键作用。FMP团队与日内瓦大学的Oscar Vadas博士一起对激酶的结构生物学和细胞生物学进行了复杂的研究。他们的研究揭示了细胞的细胞质中最初无活性的，自身抑制形式的PI3KC2A激酶。然后外部信号可以在激酶被募集到细胞膜时激活激酶。这种信号级联通过蛋白质配体如胰岛素或生长因子与细胞膜中的受体对接而起始。配体结合的受体被激活并将信号传递到细胞内部。该受体信号传导过程伴随着细胞膜的内陷，最终形成将活性膜结合受体递送到细胞质中的囊泡。脂质激酶如PI3KC2A参与囊泡形成过程和细胞内信号级联反应。

科学家团队第一次能够观察到PI3KC2A从非活性转变为活性形式。Oscar Vadas博士描述了这种机制：“在其无活性形式中，激酶存在，看起来好像已经将其'臂'包裹在自身周围。为了激活激酶，细胞膜的两个特定成分必须在当这种情况发生时，激酶展开其“臂”，每个“臂”与两个组件中的一个结合“。几秒钟内激活的激酶合成许多信号脂质分子。反过来，这些信号传导脂质控制活化的信号传导受体摄入细胞(图像)，从而调节细胞生长，分裂和分化等过程。

这些研究结果对于基础研究非常重要，因为柏林/日内瓦团队为受体摄取的中心细胞过程提供了前所未有的分子洞察力。此外，科学工作为PI3KC2A和相关激酶的药理学操作提供了重大飞跃。Volker Haucke教授强调：“这是我们第一次掌握一种机制，最终可能使我们能够改变PI3KC2A脂质激酶活性。这可能为治疗提供直接目标”。例如，小分子阻断PI3KC2A活性可以作为抗肿瘤剂，因为血管生成对于肿瘤的营养供应很重要。对小鼠的研究表明，PI3KC2A活性的药理学抑制应该使血管生成停止。柏林的FMP科学家现在正在寻找这样的代理商。

“我们已经发现了一个新的有希望的目标，并且热衷于进一步探索其治疗潜力”，Volker Haucke教授承诺启动化合物检索。虽然FMP本身不开发药物，但该研究所旨在为未来的药物开发提供新的线索。豪克教授有信心：“在这种情况下，我们期望确定候选分子，这些分子可能在未来某些时候变得临床有用。”

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