酵母研究导致发现中枢神经系统疾病
研究生物学的基本方面有时会导致与人类疾病直接相关的意外发现。在科学意外发现的最新例子中,来自Salk研究所的研究人员发现,面包酵母中一种重要的质量控制机制与髓鞘形成的脑白质营养不良密切相关,这是一种在儿童中发现的使人衰弱的疾病。
“我们做出这一发现完全是巧合,”索尔克美国癌症协会教授Tony Hunter说道,该论文的资深作者。“我们不会猜到这种酵母蛋白会以这种方式在人类疾病中发挥作用。”2018年9月7日在eLife杂志上发表的研究结果可能表明这种罕见疾病以及多发性硬化和其他神经退行性疾病的治疗方法。
面对来自癌症或其他疾病的遗传损伤,细胞动员了作为修复人员的分子过程。在过去的十年左右,亨特实验室的一个重点是研究某些通过称为SUMO化过程调节这些修复过程的蛋白质。SUMO除了蛋白质或SUMO化之外,还起到质量控制机制的作用,向细胞发出蛋白质应被清除的信号。
在目前的研究中,论文的第一作者Salk研究助理郑旺在酵母中建立了遗传筛选试验,以确定哪些蛋白质依赖于SUMO化来正常运作。他发现了一种名为RNA聚合酶III的蛋白质复合物的几个亚基,它在将DNA复制到RNA中起着重要作用。研究小组发现,当Pol III发生突变时,细胞停止生长,因为突变体Pol III无法产生足够的转移RNA(细胞合成蛋白质所需的小RNA)。然而,通过减少酵母细胞中的SUMO化可以挽救该缺陷。
与此同时,Pol III的研究正在进行Hunter的实验室研究,其他研究髓鞘形成的脑白质营养不良的人 - 一种以神经细胞(髓鞘)周围保护性绝缘物丧失为特征的神经退行性疾病 -发现该病症是由Pol III的突变引起的。 。虽然已知Pol III对细胞生长的调节很重要,但这是第一次特定疾病与Pol III缺陷有关。
由于神经周围髓鞘绝缘的丧失,髓鞘形成的脑白质营养不良患者发育迟缓,智力障碍和运动受损。目前没有治疗方法。然而,亨特实验室的新发现表明,限制这些突变影响的一种方法可能是部分抑制SUMO化,这反过来会阻断突变Pol III的作用。
这项研究还有很长的路要走:对于许多其他功能来说,SUMO化也很重要,因此在所有细胞中抑制它并不是一种有用的方法。此外,尽管新发现部分解释了由于基因突变导致的髓鞘丢失,但研究者仍然不知道为什么这些Pol III突变会影响少突胶质细胞 - 尤其是髓鞘包裹神经轴突的细胞。
Hunter的实验室目前正在合作研究已经突变Pol III的小鼠模型,以研究这些突变对胚胎发育的影响。他的小组还计划研究类似波尔诱导突变III的多能干细胞(iPS细胞)以及其他类型的细胞,包括癌症细胞,试图进一步深入了解背后聚合酶III缺陷的机制。
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