研究人员发现了一种对DNA复制过程至关重要的基因

数以百万计的人体细胞不断分裂以修复组织损伤并确保连续性。这是最复杂的细胞过程之一，为了使其成功，细胞必须产生其遗传物质(DNA)的拷贝。来自西班牙国家癌症研究中心(CNIO)的研究人员发现了POLD3蛋白在DNA复制过程中的关键作用; 如果没有POLD3，细胞就不会分裂，甚至胚胎发育过程也会受到限制。

这项研究发表于今天发表在“ 分子细胞 ”杂志的印刷版上，推翻了近年来流行的假设，即POLD3可能对肿瘤细胞很重要，但对健康细胞则不然。在此假设的基础上，阻断POLD3的药物能够根除肿瘤，对患者几乎没有或没有副作用。

直到今天，实验只在实验室体外进行，没有直接研究蛋白质对活生物体的影响。然而，通过基因工程，这项研究的作者生产了POLD3敲除小鼠，揭示了这种蛋白质在细胞复制过程中的关键作用。

根据这项研究，有必要重新评估该领域的状况。“我们的研究结果表明，POLD3对于负责遗传物质复制的复合物的稳定性至关重要。因此，如果没有POLD3，细胞就会失去复制基因组的能力而死亡;不仅是肿瘤细胞，还有健康细胞， “据作者说。

减少POLD3对生命有害

当基因组被复制时，涉及几十种蛋白质的随从 - 一些打开双螺旋，而另一些复制或修复它，确保包含在亲本细胞中的遗传信息尽可能准确地转移到子细胞，没有任何异常可能危及生物的生存能力。

复制由冗余机制控制; 例如，产生这些蛋白质的两个基因拷贝之一的丢失经常被剩余的拷贝或作为相同复制复合物的一部分的其他蛋白质抵消。

该中心基因组不稳定小组负责人ÓscarFernández-Capetillo表示负责领导研究，POLD3并非如此：基因单拷贝的丢失足以降低细胞分裂的能力在胚胎发育中的小鼠，导致部分(缺乏该基因的两个副本之一)的杂合子小鼠的未能出生或生活的第一个月内死亡。此外，成年动物中蛋白质的完全消除仅在几天后就会导致死亡。

“这告诉我们POLD3是基因组复制的绝对必需蛋白质，”该研究的第一作者，Fernández-Capetillo团队的科学家科学家Matilde Murga说。“它在DNA复制中的作用至关重要，它是第一个在此过程中被确定为单倍体不足的蛋白质。换句话说，将其水平降低一半就足以显着影响基因组的重复。”

POLD3被鉴定为DNA聚合酶复合物的一部分，其负责制备DNA分子的拷贝。然而，两年前的一项研究表明，它的作用是不可复制必需的遗传物质，而是对于某些类型的DNA修复(断裂诱导复制，BIR)，这是癌症的生存极为重要的细胞。

虽然这项研究并不排除POLD3可能参与DNA修复，但它确实表明，除了这种功能外，它还在细胞分裂中起着另一个关键作用。“如果我们想再看看POLD3作为抗肿瘤靶点的潜力，我们必须确定在不影响复制的情况下抑制其DNA修复功能的方法，”OscarFernández-Capetillo 说。

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