编者按：诺贝尔奖得主保罗·格林加德(PaulGreengard)在4月13日去世，享年93岁，他加深了科学界对神经元沟通方式的理解。格林加德在洛克菲勒大学(Rockefeller University)的实验室工作到第十个十年。2015年12月，格林加德向“科学美国人”(Science American)讲述了正在进行的与阿尔茨海默氏症、抑郁症和帕金森症相关的研究。

保罗·格林加德一直很忙。今年8月，他与人合著了一篇关于分子的论文，这篇论文似乎可以调节可能保护帕金森症的基因，那个月，他率先发表了另一篇论文，其中描述了一种蛋白质，这种蛋白质在产生阿尔茨海默氏病所涉及的有毒肽方面起着关键作用。9月份，他接着进行了一项研究，为可能成为一种新型抗抑郁药的药物提供了证据。周五，他在庆祝自己90岁生日的时候会停下来几个小时。

格林加德在他的职业生涯中一直保持着同样坚定的专注。1959年至1967年在盖革制药公司工作后，他决定在学术界做更多的科学工作-甚至更多的药物开发。

在阿尔伯特·爱因斯坦医学院，后来在耶鲁大学，他开始追踪由数十种称为神经递质的信号分子激活的细胞通路。自20世纪80年代初他搬到洛克菲勒(Rockefeller)的时候起，他就利用从这项基础研究中获得的知识-2000年获得诺贝尔奖的发现-寻找药物可能针对精神和神经退行性疾病的蛋白质和分子途径。他还在一项后期临床试验中创立了一家公司，该公司目前拥有一种抗精神分裂症药物。

我最近在格林加德的办公室见过面，他俯瞰东河，墙上装饰着他的妻子、著名艺术家乌苏拉·冯·赖丁斯沃德(Ursulavon Rydingsvard)制作的巨型木雕。“她比我更出名，”格林加德说。当他达到非老年的地位时，洛克菲勒的66名成员实验室的负责人，该机构最大的实验室之一，并没有打算放慢他的“六天半”的工作日程。上周他跟我谈了他最近的打算。

[经过编辑的采访记录如下]

你今年发表了很多论文。这一年对你来说真的很活跃吗?

出版物的数量可能高于平均水平。

你会说这和你10，20，30年前发表的论文一样多吗?

我想是的

你在洛克菲勒所做的事情似乎是在一些最初的工作基础上建立的，这些工作主要是在其他机构，以寻找神经退行性疾病和精神疾病的潜在原因。

相当准确。我会稍作改动。

我职业生涯的第一部分是致力于理解神经细胞相互交流的机制。在我开始职业生涯的时候，人们认为当神经递质从一个神经细胞释放时，它激活另一个神经细胞上的离子通道。这已证明是正确的，但这主要是对兴奋性神经递质谷氨酸和抑制性的一个GABA是正确的。

我的研究的主要贡献是表明情况要复杂得多。你可以称之为快速突触传递-神经递质谷氨酸和GABA的传递，这是我开始工作时就知道的-可以被认为是大脑的硬件。

我们所做的是观察大量的神经递质，可能是100个神经递质，它们通过我们所谓的慢突触传递起作用。缓慢的突触传递激活接收神经细胞上的受体，然后这些受体会引起被称为第二信使的化学物质的变化。第二信使是细胞内的一条完整的内部信号传导通路，可能被认为是大脑的软件。现在我们知道，大脑中绝大多数的信号都是我们今天所说的慢突触传递。

你是不是一直想超越这一点?

我一直对疾病的分子基础感兴趣，我在博士后培训后的第一份工作是在一家制药公司里。我在那儿呆了八年。然后，我决定在学术界的药物开发方面比我在制药公司所能做的更多。

为什么?

它主要是官僚，巨大的规模。所有的事情都由委员会负责如果你没有得到委员会的批准，你就无法启动一个项目，因此，试图说服人们同意我想做的事情，这是一个无限的任务。

所以你在这些信号通路上研究了很多年，然后决定研究特定的疾病?

大约在我从耶鲁大学搬到洛克菲勒大学的时候-前后五年-我觉得我们对这些缓慢的信号通路有足够的了解，我们可以开始问一些有意义的问题，可以回答的问题，各种神经和精神疾病的病因，以及用来治疗这些疾病的药物发挥分子作用的机制。

所以我们已经研究了两种神经退行性疾病，阿尔茨海默氏症和帕金森氏症，以及两种精神障碍，主要的抑郁症和精神分裂症。我们现在主要研究的是帕金森氏症，阿尔茨海默氏症和抑郁症。我成立了一家公司(细胞内疗法，纽约)，与另外两位创始人合作治疗精神分裂症，到目前为止，该公司非常成功。我们有一种非常好的抗精神分裂症药物，现在正在进行后期临床试验，结果看起来非常积极。所有研究这个的精神病学家都说从来没有过这样的药物。

您的药物与市场上的药物有何不同?

我可以用一种你可以看到我们的来源的方式来解释这件事。市场上有八到十种不同的抗精神分裂症药物，它们都能影响精神分裂症的积极症状(妄想、幻觉和思维紊乱)，而没有一种能影响消极症状(缺乏情感、动机和快感以及沟通困难)。

它们都有不同的副作用，所以我的解读是，如果我们观察这10种药物，看看哪些途径是不同类别的抗精神分裂症药物的共同途径，我们假设这是治疗途径，我们观察每种药物所特有的信号通路，与其他药物不同，这将等同于药物的毒性。因此，如果我们专注于寻找药物，强调一种共同途径而不影响其他途径，那么我们就可以得到一种在治疗上具有活性而又没有副作用的药物。这就是基本原理，我们开发的药物非常有趣。

事情进展得很好，因为我们现在的药物与精神分裂症的阳性症状非常成功，但似乎没有毒性。但非预期的是，这些药物似乎在处理阴性症状方面似乎是非常有效的。医生说，他们把这种药物给坐在紧张性昏迷中10年的病人，在一个月内，病人起床并开始帮助其他病人。

阿尔茨海默氏症呢?

阿尔茨海默氏症有一个病理过程，导致一种叫做β淀粉样蛋白的有毒肽的形成。所以我们正在研究β淀粉样蛋白的代谢。许多实验室，包括我们自己的实验室，多年来一直致力于β淀粉样蛋白的合成，它使用的想法是，由于你的大脑制造太多β淀粉样蛋白，所以你可能有太多的β淀粉样蛋白，但是来自几个实验室的研究表明，大脑中的β淀粉样蛋白含量可能很高，因为这种肽的分解减少了。

因此，我们开始研究beta淀粉样蛋白的代谢，并发现beta淀粉样蛋白的分解对大脑的变化非常敏感，我们已经在信号传导通路上工作，这激活了击穿。我们现在正在寻找与它相互作用的药物。

你还研究了抑制β淀粉样蛋白合成的方法，这为药物开发提供了另一种途径。

是的，我们已经研究了一种叫做GSAP的蛋白质，它通过激活称为伽玛分泌素的酶来增加beta淀粉样蛋白的合成。

你还在做这个项目吗?

是的。现在我们正在研究GSAP调节beta淀粉样蛋白水平的机制。

制药公司测试的一些名为伽马分泌酶抑制剂的药物遇到了困难。

伽马分泌酶与许多其它分子相互作用，因此目标是尝试寻找阻止BETA淀粉样蛋白形成而不抑制这些其它途径中的一些的抑制剂。人们已经研究了一些研究，其中人们已经服用了gamma促分泌素抑制剂，并将它们放入患者体内，并以毒性告终，这一切都是可预测的，因为它们没有避免这些其他途径。

事实上，你可能知道有人说伽马分泌酶抑制剂已经死了。

他们发表了类似的声明。而且他们错了。我宣布这些声明不正确。选择性γ分泌酶抑制剂没有死亡。

多巴胺是一种神经递质，当你开始寻找药物靶标时，多巴胺能很快就变成一个相当快的东西。

它显然是最有趣的神经递质之一。我们知道它在大脑中起作用的地方，以及它与帕金森症和精神分裂症有关的事实。基本上，所有的抗精神分裂症药物都有多巴胺受体拮抗的成分。对抗多巴胺是治疗精神分裂症的一种方法。激活多巴胺也是治疗帕金森氏症的一种方法，因此有两种我们感兴趣的疾病，很明显这是一种很好的神经递质选择。

你最近发表了一篇研究帕金森病相关通路的论文。

我们与洛克菲勒教授纳特·海因茨(Nat Heintz)的实验室合作。我们发明了一种名为bacTrap的技术，它记录基因信息被翻译成蛋白质，这样我们就能够在帕金森氏症死亡的细胞中观察所有这些信息，并将它们与存活的细胞区分开来。我们能够在活的细胞和死亡的细胞中找到许多基因的主调节因子的蛋白质。这就是我们最近发表在“自然神经科学”上的论文的内容。它给了我们一条完整的分子通道，就像一条高速公路。我非常乐观，我们将能够到达细胞死亡过程开始的那条高速公路的起点。在这条道路上的任何地方都有可能对药物进行干预。(“科学美国人”是“自然”出版集团的一部分。)

抑郁-让我们开始抑郁吧。

MarcFlowjlet和每个Svenningsson，我们的研究小组的成员发现了一种蛋白p11，它结合了5-羟色胺(一种对情绪有影响的神经递质)的三种受体。)因此，这非常令人兴奋，因为这项研究的整个想法可能是一些监管者决定我们是否被压抑或不被压抑。

我们发现神经细胞中的p11会导致更多的5-羟色胺受体被吸收到细胞表面。结果表明，p11在大脑的几个区域都高度集中在一种细胞类型上。您可以将这些p11单元视为控制这些区域中所有单元之间通信的主协调器。我们正在做几个不同的项目来了解p11是如何控制大脑几个区域的功能的。现在的数据显示，p11的水平决定了动物是否抑郁。我们还发现p11与谷氨酸受体相互作用，谷氨酸受体也与抑郁有关。

切换齿轮，您是否在您的职业生涯早期发现了基础研究，更有趣的还是以后的应用研究?

他们都给了我很好的满足，但是种类不同的满足。当我开始研究大脑中的慢信号传导时，人们并不接受这个概念，最重要的是。但是，出于某种原因，我从未怀疑过，现在有大约3,000个实验室在大脑中进行信号转导。

关于疾病途径的工作，以及如何调节它们-这是否产生了一种不同的满足感?

是的，因为实际的方面。这真的是一种不同的乐趣，你做了一些可能会帮助人们的事情。例如，我们拥有的这种精神分裂症药物，使我真的很开心，因为我们的新药似乎会极大地改变精神分裂症的治疗。

在这几年之后，你能想到总结一下你的工作吗?

我们是我们的信号通路。

我们不能从我们的信号通路中解脱出来，这就是所有细胞的工作：神经细胞和肝细胞和每一种细胞。细胞通过受体接收信息。在细胞内进化的那些途径告诉我们该做什么。因此，这些途径的知识以及它们的所有化学步骤都为药物开发提供了大量的目标，这些目标在以前就没有得到利用。

你全神贯注于你的工作，而且你一直如此。当你获得诺贝尔奖的时候，你是否担心它会分散你做你想做的事情的注意力?

似乎有两种方式，人们对获得诺贝尔奖和中间的任何东西做出反应。似乎有一些人把诺贝尔奖换成大学的校长或基金会的校长，还有其他人在他们的科学上更加努力。我可以给你一个例子。我正好在后一个小组里。我只是喜欢做我的工作，所以我没有兴趣经营一所学院，并决定我手下的哪一个人应该得到更多的支持。

当你获得诺贝尔奖的时候，你为什么决定把钱捐给生物医学领域的女性?

因为我见过很多对女人的歧视。这让我很困扰。

你认为有同样程度的歧视吗?

没有。我认为人们更有意识。当我还是个孩子的时候，很多男人和女人都认为女人在智力上不如男人。然后在某个时候，人们开始质疑它。

你发现自己也是那一代人的一部分吗?

我想我也是当时文化的牺牲品。我的意思是，如果你在我18岁的时候问我女人在智力上是否与男人平等，我可能会说不。部分原因是女人不会做数学和科学，所以我想我有那种偏执。没过多久我就意识到我错了。有些人花了更长的时间。

是什么让你意识到这一点的?

我想知道你在哪一个问题。当你听到女人劣于男人时，你开始质疑这是不是真的。你看到一个聪明的女人，你认为这个想法是不对的。我认为，成为科学家的人比大多数人都有更多的开放头脑。我很难意识到我是它存在的文化偏见的受害者。我想现在好多了。我经常是一群男性科学家，我们在谈论如何在洛克菲勒中心获得更多的女性约会。

你还像以前一样工作吗?有些人到了90岁还想继续工作，但却开始裁员。

我不想被解雇。我从工作中得到了极大的乐趣。我有一群年轻的同事，实验室里总有一些非常令人兴奋的事情发生在我身上。还有一些我喜欢的东西，但是我的家人大部分都和我一样-他们喜欢他们的工作。

我们的家庭彼此非常依恋。我不会错过与家人、假日或任何其他的功能。但我经常去看戏剧，因为我越来越多地参与我的工作。

工作似乎要求更高，因为工作的性质而不是你的精力?你看起来还很有活力。

我想那是真的。因为我们已经打开了这些不同的途径，我们可以提出更令人兴奋的问题：30年前我们可以提问和回答。

你会考虑退休吗?

如果我觉得我不能有效地运作，我会的。

但只要你是，你想为你的余生做些什么?

我知道。理解大脑比做纵横字谜有趣得多。这是同样的认知挑战，但它更有趣，你觉得你在做一些有价值的事情。

你还有什么大问题要回答吗?

只要我继续从事脑科学，我就无法想象试图找到另一种范式。我认为我们所发现的范式，信号通路，提供了如此巨大的挑战，以实现对每一种神经和精神障碍的基础的理解，以及对如何治疗这些疾病和开发能够更好地治疗这些疾病的药物的理解。这是一项相当大的任务。