应激能在阿尔茨海默病的发展中起作用吗?现在我们不确定，但最新的研究表明，它可能起作用，尽管确切地说?我们还不确定。

Risman等人：促肾上腺皮质激素释放因子受体依赖性

重复应力对tau磷酸化、溶解度和聚集的影响"PNAS，2012。

你要做什么与阿兹海默氏症有什么关系?要看这一点，我们将不得不开始将两个研究领域结合在一起：压力和tau。

阿尔茨海默病的特征在于两种不同的蛋白、beta-淀粉样蛋白斑和神经原纤维缠结的发育。本研究的重点是神经原纤维缠结或NFT，其由称为tau的蛋白质的聚集体组成。tau通常是细胞骨架中用于构建和维持细胞结构的蛋白质。在阿尔茨海默病的情况下，tau蛋白最终被磷酸化，具有附着在它们上的磷，这使得它们能够聚集在群体中，并且如果这些蛋白足够大，进入神经原纤维缠结。大脑细胞中的这些缠结与与阿尔茨海默病相关的认知下降相关(尽管我们还没有确切证据表明他们会导致阿耳茨海默氏病)。研究tau蛋白，它如何变得磷酸化，然后聚集，从而使我们能够研究阿耳茨海默氏病的特征之一，如果这些缠结引起阿耳茨海默氏症的一些症状，tau的研究也可以为我们提供新的方法来攻击该疾病的发展。

现在压力呢?压力与许多精神疾病的发展有关，如焦虑和抑郁，但它也是对压力情况的自然反应。在身体或心理压力时期，大脑下丘脑向垂体(位于下丘脑正下方)释放促肾上腺皮质激素释放激素(以前称为促肾上腺皮质激素释放因子)。在垂体中，促肾上腺皮质激素释放激素刺激受体(称为促肾上腺皮质激素释放因子受体，或CRF受体，1型或2型)刺激细胞合成促肾上腺皮质激素，从而促进肾上腺等处应激激素皮质醇的释放。这意味着促肾上腺皮质激素释放激素及其受体是应激反应的第一线。事实证明，他们可能与我刚才提到的阿尔茨海默病中的τ蛋白有关。

为了研究应激与τ蛋白之间的联系，本研究的作者对一组小鼠进行了急性应激：一段短暂的克制期。在这种压力下，动物被放在一个管子里，在那里他们不能转身，并在那里停留20分钟。它似乎并不特别严重，但它肯定足以从老鼠那里获得一些压力。这也足以使老鼠海马中的τ蛋白被磷酸化：

(单击EMBIGEN)

如果你在灰色条上看这幅画的左边，你可以看到的是，在20分钟后，海马中的磷酸化tau的量是在应激后24小时后海马中磷酸化tau的量。可以看出，在正常野生型小鼠(WT)中，急性应激增加磷酸化tau的量，但这在约24小时后再次降低。

但那只是一个尖锐的压力。慢性应激怎么样?在这种情况下，作者在观察其磷酸化tau的水平之前，将小鼠置于抑制应激中两周。他们发现在两个星期的应力之后，磷酸化tau水平在最终应力后20分钟高，并且水平在24小时后保持高，而不是像在急性应激组中那样再次下降。

这是什么意思?这意味着压力可以增加磷酸化的τ的水平，这是导致τ聚集的第一步，它可能在阿尔茨海默病中产生神经纤维缠结中发挥作用。但是压力是如何导致这种变化的呢?

为了观察这一点，作者观察了两种CRF受体被敲除的小鼠，或者CRF1被敲出，CRF2被敲出，或者两个受体被一次敲掉。他们发现，如果CRF2被敲出(图中的第二组高杆)，它并没有真正影响磷酸化tau的水平。但CRF1被敲除，小鼠对tau磷酸化无应激作用。这意味着应力通过CRF1受体的作用增加τ磷酸化(尽管其背后的细胞机制仍未知)。他们还表明，tau磷酸化的类型有不同。τ磷酸化可分为两种类型，即可溶于洗涤剂的类型和不溶于洗涤剂的类型。可溶性类型是参与神经纤维缠结的类型，并且似乎是应力后增加最多的类型。

当然，敲除小鼠在出生时具有敲除能力，在大脑内发生了重要的改变。因此，作者还观察了使用CRF1受体拮抗剂的作用。

(按一下以显示)

你可以在这里看到，如果你给CRF 1的拮抗剂(它阻止了促肾上腺皮质激素释放因子激活CRF 1受体的能力)，你可以阻止急性应激(在灰条)和慢性应激(在黑棒)的影响，只要你在压力暴露期间给予它。

这表明CRF1受体不仅可以在应力增加磷酸化tau方面发挥作用，也可以是良好的药物靶点，以尝试和停止应激对该蛋白的影响。

当然，这项研究有许多告诫。虽然它可能对阿尔茨海默氏症的发展有重要的影响，但还没有证据表明神经纤维缠结本身会导致阿尔茨海默病。不仅如此，24小时后磷酸化τ(最终可能变成神经原纤维缠结)的增加仍在上升，但这还不是很长。如果给这些动物足够长的时间来恢复，这种水平可能会下降，而且这里的增加可能与阿尔茨海默氏症的发展无关。此外，磷酸化的陶氏蛋白的增加与你在阿尔茨海默氏症中可能看到的老鼠的任何认知障碍没有联系，而且这项研究还不够深入，无法确定磷酸化的陶氏蛋白的增加是否会继续存在，或者它们在老鼠的行为中是否有作用。最后，作者对他们的慢性应激使用了两周的反复约束压力。虽然这确实很有压力，但老鼠对这种反复的压力习以为常，这可能会改变他们正在寻找的τ中的反应。因此，看看一种不同类型的压力(比如慢性不可预测的压力，变化更大)是否会产生不同的效果可能是很有趣的。

因此，尽管这个故事有很多告诫，还有很多工作要做，但我认为这是一个有趣的新的潜在机制，看看这些结果是否长期有效，它们是否会对压力大的老鼠产生行为和认知上的后果，进而也会对有压力的人类产生潜在的影响，这将是很有趣的。

RobertA.Rissmann，MichaelA.Staup，烯丙基儿子RoeLee，NicholasJ.Justice，KennerC.Rice，WylieVale，PaulE.Sawchenko(2012)。促肾上腺皮质激素释放因子受体依赖性

重复应力对tau磷酸化、溶解度和聚集pNAS的影响