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诱饵抑制胰岛素信号传导

2020-02-26 09:34:59 • 来源：

Scripps Research的科学家发现了可能进一步了解糖尿病和人类寿命的发现，从而发现了一种新的胰岛素信号传导生物学机制。他们的研究涉及线虫秀丽隐杆线虫，它揭示了一种“诱饵”受体正在与胰岛素分子结合，并阻止它们发送信号以增加胰岛素的产生。

该研究发表在eLife杂志上。它描述了胰岛素信号系统中的一个新参与者，该参与者可能会提供有关2型糖尿病特征的胰岛素抵抗的见解。科学家们现在正在评估人类中是否存在类似的诱饵。如果这样，它将为糖尿病的治疗和预防研究提出新的目标。

“我们发现的这种截短的'诱饵'受体使我们对胰岛素信号传导的理解又增加了一层复杂性，”主要作者马修·吉尔(Matthew Gill)博士说，他是美国斯克里普斯研究公司分子医学系副教授。佛罗里达。

在相关的评论中，普林斯顿大学的遗传学家科琳·墨菲(Coleen Murphy)博士写道，鉴于对胰岛素信号传导的深入研究，这一发现令人震惊。

墨菲写道：“很难夸张DAF-2受体对我们对衰老和长寿的理解的重要性。” “这一发现提出了新的问题，并将改变我们对DAF-2在衰老和长寿的胰岛素信号调节中的作用的看法。”

胰岛素是一种对动物具有远古和根本重要性的激素，即使在细菌，真菌和蠕虫等较简单的生物中，胰岛素样蛋白质也被发现。在人类中，它作为关键细胞类型的信号，指导它们从血液中吸收葡萄糖。这有助于维持细胞的能量存储并将血糖保持在安全范围内。据估计，在美国影响到超过3000万人的2型糖尿病，其胰岛素信号传导功能无法降低血糖水平。

自1990年代以来，研究人员已经认识到胰岛素信号传导也是长寿的重要调节剂。例如，编码线虫胰岛素受体DAF-2的基因中的突变可使蠕虫的寿命延长一倍以上。

吉尔和他的同事们专注于秀丽隐杆线虫受体的一种变异形式，即DAF-2B。它是一个截短的版本，包含通常的胰岛素结合位点，但不像正常版本那样通过发送细胞信号来启动胰岛素产生反应。

该团队确认DAF-2B的基因在蠕虫的整个生命周期中都是活跃的，他们使用CRISPR基因编辑技术用荧光分子标记该受体，从而追踪其在蠕虫体内的位置。从这些实验中可以明显看出，DAF-2B从产生它的细胞分泌到蠕虫组织周围的空间中，充当诱捕剂来捕获胰岛素分子，从而减少胰岛素信号传导。

吉尔说：“正常情况下，胰岛素分子在胰岛素受体周围漂浮并与之相互作用以产生胰岛素信号，但是当它们与这些诱饵受体结合时，它们不会产生信号，因此产生这些诱饵似乎是一种调节胰岛素信号传导的方式。”

科学家发现，过量生产的DAF-2B可能使蠕虫进入半休眠状态，这种状态通常在食物短缺和胰岛素信号低下时出现。DAF-2B的过量生产也延长了蠕虫的寿命。

尽管这种调节胰岛素信号传导机制的发现是基础科学领域的一项重大进步，但它也提出了一种思考糖尿病甚至衰老的新方法。从来没有完全阐明导致糖尿病的胰岛素抵抗的确切原因，并且在一定程度上也可以正常衰老。

吉尔说：“一种可能是胰岛素抵抗是由一种截短的，'诱饵'的胰岛素受体异常过量产生引起的，就像我们发现的那样。”

DAF-2B由与DAF-2受体相同的基因产生，并且当从该基因复制出来的RNA转录本被切成另一种形式并进行剪接时产生。已知这种替代剪接过程对许多基因都会发生，但吉尔(Gill)指出，它常常因衰老或某些疾病而失调。

“您可以想象到，在生命的高峰期，这种截短的同种型DAF-2B的剪接和表达受到严格的调控，但是由于疾病或衰老，剪接系统发生了更广泛的变化，因此其表达失调并导致胰岛素抵抗”，吉尔说。

如果是这样，并且如果人类也有像DAF-2B这样的诱饵胰岛素受体，那么在具有胰岛素抵抗的人中逆转其失调可能是改善新陈代谢健康的新策略。

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