美国国立卫生研究院拨款120万美元 用于研究生物分子相互作用以更好地设计药物
生物分子-碳水化合物,蛋白质,核酸和脂质-构成生命的基础,并负责执行人体中发生的每个过程。这些生物分子折叠和相互作用方式的微小变化会导致严重的后果,例如阿尔茨海默氏症和帕金森氏症等疾病的发展。但是,这种情况的发生方式和原因继续困扰着科学家。
贾斯汀·莱姆库(Justin Lemkul)是美国农业与生命科学学院生物化学系的助理教授,获得了美国国立卫生研究院(NIH)的120万美元赠款,用于研究生物分子如何折叠和相互作用,从而为更好的药物设计提供依据威胁生命的疾病,尤其是神经退行性疾病。
NIH的美国国立普通医学科学研究所鼓励申请人提交“研究设想”而不是特定目标,从而使研究人员可以整体解决问题,而不必讨论较小的主题。这项历时五年的拨款,使Lemkul能够在生物分子折叠和相互作用的保护下共同研究蛋白质,核酸和脂质。
所有这些工作旨在回答有关生物分子行为的基本问题,以便我们可以更好地了解它们,从而设计出针对可怕疾病的药物。这就是我对人生使命的看法。”
弗雷林生命科学研究所的副教授贾斯汀·莱姆库(Justin Lemkul)
Lemkul实验室看起来并不像典型的生物化学实验室-该实验室除了有试管和烧杯外,还拥有成排的计算机。Lemkul及其博士,硕士和本科生团队将计算机编程与生物化学相结合,以回答具有挑战性的理论问题。
Alexa Salsbury表示:“计算生物化学是一个新兴领域,但在提供对许多人类疾病和许多基础科学的新见解方面确实很有希望。利用高性能计算进行研究对未来确实很有希望。第三年的博士学位候选人。“寻找将计算整合到研究中或与计算研究人员合作的方法确实可以推动科学研究领域的发展。”
该实验室侧重于生物化学和生物物理学的理论方法。通过分子动力学模拟,Lemkul和他的学生研究了蛋白质,核酸和脂质如何相互运动和相互作用,从而洞悉了疾病(尤其是神经退行性疾病,例如阿尔茨海默氏症和帕金森氏症)可能如何发生。
“生物学中的每个问题实际上都是化学中的一个问题,但是每个化学问题实际上都是一个物理问题。我们真的在研究原子和电子的细节。如果我们能够模拟这些事物如何运动,那么我们可以捕获所有这些过程,例如蛋白质和DNA的折叠,核酸的动力学或脂质的移动,比以前任何人都好得多。” Lemkul说。
“如果您能理解原子之间如何相互作用以及如何运动,那么就会告诉您生命是如何运作的。因此,我们尝试建立模型:蛋白质如何折叠?为什么某些蛋白质在疾病状态下会展开,例如阿尔茨海默氏病或糖尿病这些都是与蛋白质有关的疾病,这些蛋白质起不好的作用,然后粘在一起并以负面的方式与细胞中的其他物质相互作用。”
该赠款具有三个独立但相互联系的研究计划。第一个项目旨在更好地了解淀粉样蛋白的折叠,折叠成特定形式的蛋白质聚集体。当这些蛋白质展开或错误折叠时,它们将失去工作能力。例如,淀粉样蛋白β肽与阿尔茨海默氏病的发展有关。如果蛋白质中的单个氨基酸发生改变,则可能导致更严重的疾病表现,例如脑出血,并在更早的年龄出现更大的记忆丧失。
三年级博士学位的达西·戴维森(Darcy Davidson)说:“一般来说,关于阿尔茨海默氏病的知识还很多,通过系统地研究它,我们可以更好地了解疾病的变化方式。”候选人。“我们只是一个真正大难题中的很小一部分,因此,如果我们大家共同努力以加深对这种疾病的了解,并希望找到治愈或治疗的方法。”Lemkul研究了淀粉样蛋白β肽如何参与该疾病的病理过程,以及为什么单个氨基酸会导致如此惊人的结果。通过研究这种情况是如何发生的,Lemkul和他的学生希望能够更进一步地弄清楚如何预防这种情况的发生,从理论上阻止这种疾病的发展。
第二个研究项目专注于G四链体的形成-G稳定,独特的DNA和RNA结构,具有调节基因表达的各种构象。当它们的稳定性改变时,会发展成诸如癌症或各种神经退行性疾病的疾病。
G-四链体是药物设计的目标,因为它们告诉转录或翻译(与蛋白质生产有关的过程)开启或关闭。例如,癌症是由告诉细胞继续繁殖的基因过度表达引起的。如果一种药物可以破坏控制基因表达的G-四链体的稳定性,它将能够关闭该基因以恢复正常的细胞生长。
使用计算模型,研究人员可以按比例缩小至核酸水平,以了解是什么原因导致这些G-四链体形成以及该过程中涉及哪些离子。药物和癌症治疗可以改变基因表达,但蛋白质突变如此迅速,以至于一名患者的药物对另一名患者无效。通过识别哪种蛋白过度表达,药物可以靶向蛋白的特定区域而不是蛋白本身。
“看到学生们在观察模拟结果并提出新的分析方法时发现了这些发现,这让我很激动,然后他们可以说,'嘿,我弄清楚了为什么这个G四联体的特性就是它的方式。是,”“林库尔说。“这看起来似乎是一件很小的事情,但这是一件非常大的事情!它们在总体方案中只是很小的细节,但它们会产生很大的影响。”
这项研究的第三个目标与计算机辅助药物设计直接相关。通过运行计算机模拟,团队可以研究热力学性质和极化效应。这些对于开发可以有效进入细胞并完成其设计目的的药物至关重要,例如使G-四链体失稳或防止淀粉样蛋白的结构改变。这种类型的建模主要适用于研究其他疾病,尤其是神经退行性疾病。Lemkul的工作的最终目标是通过开发生物分子来促进可以预防疾病发展的药物设计。
“当您第一次看到模拟结果时,会有一种非常令人惊奇的事情。世界上没有其他人正在攻击我们所面临的同样的问题。因此,我的学生是第一个看到他们所看到的事物的人-这很令人兴奋,”林库尔说。
Lemkul完成了他的大学学位和博士学位。他说,他目前的工作源于他作为学生参加的大学研究。现在,他指导一个由八名学生组成的团队,他们对这项补助金感到兴奋。他们渴望采取新的举措,参加著名的会议,分享他们的工作影响,并继续推动计算生物化学领域的发展。正如他们中许多人所说的那样:“伦库尔就是男人。”
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