免疫学家发现导致细胞死亡的新RIPK1机制
圣裘德儿童研究医院的科学家发现了一种新的方法,即分子RIPK1导致感染,受损或有害细胞死亡,表明多种机制可以触发该过程。该发现今天发表在《实验医学杂志》上。
我们的发现打破了现有的教条,即细胞死亡需要RIPK1激酶活性。”
Thirumala-Devi Kanneganti博士,圣裘德免疫学系成员
替代的RIPK1机制的发现为药物治疗有望保护患者免受败血性休克和其他炎性疾病以及癌症的炎性,细胞杀伤反应提供了希望。
触发细胞死亡的“清洁屋”
免疫系统通过三种主要的程序性细胞死亡机制来保护人体并清除健康和疾病中不需要的细胞,这三种机制称为发烧,凋亡和坏死。Kanneganti的实验室将这些过程统称为PANoptosis。
Kanneganti和她的同事们已经证明RIPK1激酶活性起着激活PANoptosis的细胞开关的作用。当细胞存活分子(例如TAK1)受到抑制时,RIPK1会触发这种细胞死亡形式。TAK1的功能对于保护人体免受各种细菌,病毒和其他物质的侵害至关重要。病原体已经进化出抑制TAK1的作用,从而逃避了免疫反应。
研究人员开发了一个模型系统来研究这种现象。研究人员在暴露于微生物分子的称为巨噬细胞的白细胞中选择性阻断了TAK1和RIPK1激酶的功能。
尽管RIPK1激酶功能丧失,但细胞的反应就像免疫系统已被激活一样。TAK1缺失或抑制触发细胞死亡。Kanneganti说:“结果表明,免疫系统认为TAK1功能的丧失是一种危险信号。” “这驱使PANoptosis发生强烈的炎症反应和细胞死亡,其目标是对抗感染。”
但是增强的炎症反应和对细胞死亡的敏感性使巨噬细胞改变的小鼠更容易感染败血性休克。
双重作用机制
令研究人员惊讶的是,他们的实验确定了RIPK1激活的单独途径-该分子充当“支架”以支持触发PANoptosis的单独分子机制。他们的工作证明了即使RIPK1的激酶活性失活也可以触发PANoptosis。
Kanneganti说:“我们首次强调了RIPK1在促进一种新型多功能的细胞死亡复合体中的激酶非依赖性作用,该复合体驱动PANoptosis,该细胞死亡途径涉及多种炎性疾病。” “这种复合物的失调可能导致包括败血性休克在内的严重疾病。我们的工作强调了研究健康和疾病中炎性细胞死亡的稳态分子机制的重要性。”
该发现还提供了可能在增殖癌细胞中触发PANoptotic细胞自杀的药物的潜力。这种药物治疗可以帮助癌症免疫疗法,其中患者自身的免疫系统被激活以攻击肿瘤。
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