中风药物促进干细胞治疗大鼠脊髓损伤

治疗它们四个月后，医学博士滋贺康弘(Yasuhiro Shiga)检查了他的老鼠。走进实验室，他的期望值很小。许多人曾尝试过用干细胞治疗脊髓损伤，但最多只能取得一定的成功。他专门在那里测量的终点-疼痛水平-在过去的努力中似乎没有动摇。

加州大学圣地亚哥分校医学院的访问学者Shiga道歉地说：“好吧，这似乎行不通。我看不出任何组的疼痛行为都有任何真正的变化。”走进他的主管温迪·坎帕纳(Wendy Campana)博士的办公室，该博士是神经科学麻醉学和程序学系的教授。

但是，令坎帕纳感到惊讶的是，他继续，几乎是事后才想到的。

“尽管……有些老鼠实际上确实在移动。”

这些老鼠的不同之处在于：在将它们运送到脊髓损伤部位之前，Shiga和Campana已经用一种改良形式的组织型纤溶酶原激活剂(tPA)(一种常用于治疗非出血性中风的药物)对干细胞进行调节。

他们的发现发表于2019年12月17日的《科学报告》中。

tPA用于分解血栓，使中风后血液更自由地流回大脑。但是，tPA也是一种天然酶，可促进神经元生长并抑制炎症。因此，研究人员使用了无酶活性的tPA，仍然具有抗炎和促进神经元生长的功能，但对凝血没有影响，这对于没有中风的人来说可能是危险的副作用。

在实验室中，研究人员将修饰的tPA添加到神经祖细胞(神经元的前体)中。他们从诱导多能干细胞产生了这些前神经元，这是一种特殊的干细胞，可以源自人的皮肤细胞。15分钟后，研究人员将tPA条件化或未条件化的神经祖细胞转移至严重脊髓损伤大鼠模型的损伤部位。

治疗两个月后，研究人员发现，tPA条件化的神经祖细胞比大鼠中仍然存在的非条件化细胞多2.5倍。而且，tPA调节的细胞已经开始专门化为成熟的神经元，轴突(分支)从移植部位出现，延伸到四个椎骨。据坎帕纳说，这很不寻常。

她说：“令人惊讶的是，在两个月和四个月的时间里，这些祖细胞在损伤腔中存活的能力有了巨大的提高。” 在过去的研究中，保持这些细胞的存活一直非常困难。

更令人惊讶的是，事实证明，志贺在使用改良的tPA的大鼠中观察到的结果是，四个月后运动能力增加了三倍，这是通过使用一套完善的评分系统进行测量的，该评分系统可量化大鼠关节和四肢运动的组合，躯干稳定性，脚掌和尾巴的定位，踩踏和协调。

疼痛是Campana实验室的一个特别重点，团队最初对脊髓损伤治疗方面最感兴趣。他们根据增加体重后如何抬起前爪来测量大鼠模型的疼痛。

坎帕纳说：“用tPA治疗的神经前体的加入并没有减轻这种模型的痛苦。“但是我们也没有加重病情，并且不认为疼痛增加是临床上改善运动结果的重要安全信息。我们也不想加重脊髓损伤患者的痛苦负担。”

这种脊髓损伤模型的局限性在于，大鼠的寿命不足以真实地概括人类的长期状况，或者寿命不足以衡量基因表达随时间的潜在变化。坎帕纳说，但这是目前人类状况中最好的非人类灵长类动物模型。

尽管Campana的工作距离患者测试可能还需要很多年，但与其他研究相比，她的方法具有两个潜在的优势：1)诱导多能干细胞的使用意味着患者自己的细胞将成为治疗的来源，而非移植2)tPA已被美国食品药品监督管理局(FDA)批准用于人类。

该团队接下来计划深入研究改良的tPA对神经祖细胞在分子水平上的作用，从而刺激它们的生长并帮助它们修复脊髓损伤。

同时，加州大学圣地亚哥分校医学院的其他研究人员正在临床试验中测试其他用干细胞治疗脊髓损伤的方法。例如，在2018年6月，一个研究小组报告说，一项将人类神经干细胞移植到患有慢性脊髓损伤的受试者中的人类第一阶段临床试验在四个受试者中的三个受试者中产生了可测量的改善，没有严重的不良反应。

根据阿拉巴马大学伯明翰分校的国家脊髓损伤统计中心提供的2019年统计数据，目前美国估计有291,000名脊髓损伤患者，每年约有17,730例新病例。没有办法扭转对脊髓的损害。目前尚无FDA批准的基于干细胞的脊髓损伤疗法。根据损伤的类型和严重程度，目前可以通过手术，治疗疼痛的药物，康复和辅助装置的组合来管理脊髓损伤并进一步预防损伤。

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