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代谢性线粒体功能障碍可能是阿尔茨海默氏症的主要原因

由耶鲁-国大学院(Yale-NUS College)领导的一组研究人员说,已经找到证据表明代谢功能障碍是阿尔茨海默氏病的主要原因。

目前提出了两个相互竞争的假设来解释阿尔茨海默氏症的病因:第一个是针对淀粉样蛋白在大脑中的积累作为主要原因。而第二个和最近的假说提出,代谢功能障碍,尤其是线粒体功能障碍是原因。

代谢性线粒体功能障碍可能是阿尔茨海默氏症的主要原因

在eLife上发表的一项新研究(“ 代谢压力是表达泛神经元人类淀粉样蛋白的转基因秀丽隐杆线虫中的主要致病事件 ”),Jan Gruber博士,助理教授及其同事发现,代谢缺陷早在任何显着增加之前就已发生。淀粉样β蛋白的量可以被检测到。研究人员使用秀丽隐杆线虫识别这些变化,因为它在分子水平上与人类细胞具有许多相似之处。研究小组还发现,用普通的抗糖尿病药物(二甲双胍)治疗蠕虫可逆转这些代谢缺陷,并使蠕虫的健康寿命和寿命正常化。

“阿尔茨海默氏病(AD)是影响全世界老年人的最常见的神经退行性疾病。线粒体功能障碍已被认为是AD病因中的关键事件。我们以前通过在神经元中特异性表达人Aβ肽(GRU102)在转基因秀丽隐杆线虫菌株中模拟了淀粉样β(Aβ)诱导的线粒体功能障碍。在这里,我们关注与这种Aβ诱导的线粒体功能障碍相关的更深层的代谢变化。整合了代谢组学,转录组学和计算模型,我们确定了即使在低水平的Aβ表达后三羧酸(TCA)循环代谢中的变化。特别是,GRU102显示出限速TCA循环酶α-酮戊二酸脱氢酶的活性降低。”研究人员写道。

这些缺陷与线粒体中蛋白质羰基含量的升高有关。重要的是,在检测到全球蛋白质总量没有明显增加之前就发生了代谢衰竭。用抗糖尿病药物二甲双胍治疗,可逆转Aβ诱导的代谢缺陷,减少蛋白聚集并延长GRU102的寿命。我们的研究结果表明,代谢功能障碍是Aβ诱发的病理学中的早期和起因事件,是有希望的干预目标。”

“尽管投资了数十亿美元,目前针对阿尔茨海默氏症的针对蛋白质的药物的试验仍失败了。基于线粒体功能障碍与阿尔茨海默氏病之间新出现的紧密联系,最好是在蛋白质聚集还没有出现之前就采取针对性的代谢缺陷尤其是线粒体缺陷的预防策略,”

他进一步解释说,代谢和线粒体功能障碍通常应被视为衰老的基本特征,因此,包括阿尔茨海默氏病在内的年龄依赖性疾病应被视为衰老的表现。因此,通过针对衰老的机制来预防或治疗与年龄有关的疾病可能比在症状出现后治疗个别疾病要容易。

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