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破解罕见的出血性疾病的奥秘 并寻求现成的药物来治疗

2019-11-12 09:49:57 • 来源：

考虑一下，您的生活主要是自发流鼻血，慢性胃出血，持续性贫血以及其他表现复杂的星座，其中一些生命威胁生命。

这些症状是罕见的遗传性疾病，称为遗传性出血性毛细血管扩张或HHT。这种疾病破坏了正常的血管形成，并以另一种严重的并发症为特征：异常血管缠结的出现，称为动静脉畸形(AVM)。这些血管阻塞(例如高迪氏结)会阻止正常的血液流动，并剥夺人体组织的氧气。

破解罕见的出血性疾病的奥秘 并寻求现成的药物来治疗

在纽约，费恩斯坦医学研究所的科学家们开始了一项雄心勃勃的研究，使他们能够研究驱动HHT的分子机制。他们还发现，两种“现成的”药物可以完全阻断或逆转该疾病最致命的并发症。这些发现涉及专门繁殖的测试小鼠的品系。

在某些试验动物组中，可预防视网膜AVM，视网膜出血和贫血。其他人的胃肠道出血明显减少。医学研究人员说，重大症状逆转或减轻的发现为人类临床试验奠定了基础。

HHT研究的首席科学家Philippe Marambaud博士对Medical Xpress说：“ HHT确实是一种遗传疾病。” 他的研究所位于长岛的曼哈塞特(Manhasset)，因其应对复杂的医疗条件和研究创新的治疗方法而赢得了国际声誉。

Marambaud将HHT的主要特征定义为血管发育异常，血管壁细胞异常发育，能够损害血管功能。该疾病的另一个特征是出血性病变，常见于各种器官和组织，例如肝，肺和粘膜。

“这种疾病的主要表现是鼻出血，鼻出血，内出血和贫血。这是一种常染色体显性遗传疾病，这意味着从父亲或母亲那里获得的一种突变基因的遗传足以引起这种疾病。

Marambaud说，全世界估计有140万人受到HHT的影响，约有85%被诊断患有HHT的患者“在ALK1或内皮糖蛋白这两个基因之一中发生了突变。突变是引起因素，而不是易感性因素。”

他与同事Drs。进行了HHT调查。Feinstein研究所的研究员Santiago Ruiz和Fabien Campagne。

在《临床研究杂志》上新发表的一篇科学论文中，Marambaud和他的团队报告说，美国食品药品监督管理局已经批准了两种著名的药物，可以逆转或减少与疾病相关的病理。科学家发现，这些药物通过关键的信号通路来抑制疾病的并发症。

“我们发现两种经过FDA批准的药物可以纠正HHT小鼠模型中的分子缺陷和相关的AVM，” Marambaud说。“先前的研究表明，在HHT模型和HHT患者中，mTOR和VEGFR2通路异常过度激活。我们证实了这些观察结果，并发现针对mTOR和VEGFR2的两种药物联合治疗显着阻断了HHT的血管病理老鼠。

Marambaud说：“这两种药物是mTOR抑制剂西罗莫司和VEGFR2抑制剂nintedanib。我们的数据表明西罗莫司和nintedanib的重新治疗可能为HHT患者提供治疗益处。”

西罗莫司是费恩斯坦研究所研究的药物之一，是一种古老的药物，最初于1972年作为抗生素开发。它也被称为雷帕霉素，属于大环内酯类药物。长期以来，科学家一直意识到西罗莫司对血管细胞的影响。

冠状动脉支架可支撑开放的阻塞性动脉，并涂有西罗莫司。药物从网状装置中释放会抑制平滑肌细胞的增殖，而平滑肌细胞的增殖可能在血管被阻塞时发挥作用。涂覆的植入物被称为药物洗脱支架。

西罗莫司也具有强大的免疫抑制能力，可用于器官移植以防止排斥。它通过抑制T细胞和B细胞活化来实现。阻断免疫系统的这两个主要战斗力是因为西罗莫司通过抑制mTOR降低了其对白介素2的敏感性。Marambaud和他的同事发现，这种信号通路-mTOR-在HHT中也很重要。

Nintedanib是受体激酶抑制剂，是Marambaud及其团队研究的另一种药物。它通常用于治疗特发性肺纤维化，这种疾病的特征是肺组织变硬和结疤，削弱了呼吸能力。

至少在动物模型中，西罗莫司和任他达尼之间的协同作用表明在人类HHT中可能发挥作用。

当前，医生已经采取了控制HHT多种症状的治疗方法，但是这些干预措施并不能治愈。在美国，强烈建议患者在“专科中心”内就医，在专科中心内科医师专门治疗罕见的遗传性疾病。

同时，Marambaud毫不犹豫地称这种药物组合为潜在的治疗方法。“治疗是雄心勃勃的主张，”马兰博德说。“必须启动临床试验以确定人类的治疗潜力。我想说这是一种非常有前途的基于机制和疾病缓解的方法，用于治疗HHT中的AVM。”

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