研究人员在创纪录的时间内为患有巴顿病形式的小女孩开发了个性化反义寡核苷酸(ASO)，在《新英格兰医学杂志》上详细介绍了他们的病例。

波士顿儿童医院医学博士Timothy Yu及其同事解释了他们如何表征当时6岁的Mila Makovec的突变，开发出候选治疗药物，加快了机构审查委员会(IRB)和FDA的时间表，并在短时间内就开始了治疗一年以上-减少癫痫发作的可喜结果。

Yu和他的同事写道：“他的经验表明，反义寡核苷酸可作为快速实施个性化治疗的平台，值得考虑。”他警告说，“鉴于目前的情况，该方法目前可能仅适用于有限数量的患者对系统和基础设施问题的限制(例如监管负担，制造能力，成本和报销)。”

MedPage Today最近报道了少数患者和父母，例如Mila，他们正在寻求针对各种情况的ASO个性化治疗。

FDA药品评估与研究中心主任珍妮特·伍德科克(Janet Woodcock)和FDA生物学评估与研究中心主任Peter Marks博士在随附的社论中引用了这个故事，并称Yu的工作“说明了)最近开发的技术如何允许描绘出真正个性化的药物开发途径。”

Mila案的详细资料

NEJM的论文说，米拉(Mila)的故事是一年前由STAT首次讲述的，直到三岁时她的父母才注意到她的脚向内转，她的故事发展正常。

从4岁起，她就开始在睡前拿书靠近自己的脸。在5岁时，她的语言和社交技巧开始下降，身体变得笨拙。在她迅速失去视力并且经常摔倒，构音障碍和吞咽困难之后，她在6岁时住院。

最终她被诊断出患有神经元类脂褐质病7(CLN7)，这是一种巴顿病。

基因检测显示MFSD8基因(也称为CLN7)中有一个单点突变，但Mila对此是杂合的。等位基因之一没有预期的突变。(这两个等位基因都必须有缺陷才能产生这种形式的巴滕病。)

因此，于的团队随后对该女孩的整个基因组进行了测序，以寻找缺失的第二个突变。他们发现了以前未描述的反转录转座子插入到Mila MFSD8基因的另一个拷贝中。(逆转座子是可以在人类基因组周围移动的DNA片段，可以到达基因中间的新位置。)

在这种情况下，该反转录转座子导致MFSD8信使RNA(mRNA)的错接。Yu及其同事认为，ASO可以纠正错接并恢复MFSD8表达。

他们设计了几种版本的ASO，其使用的分子主链和糖基化与nusinersen(Spinraza)相同，后者是FDA批准的用于脊髓性肌萎缩的ASO。

Yu及其同事在患者的成纤维细胞中对这些候选物进行了体外测试，结果发现其中三个效果很好。但最有效的一位成为了主要候选人，该团队为米拉(Mila)的荣誉将其称为“米拉森”。

然后，他们对老鼠进行了简单的毒理学评估，以确保安全性，而FDA对此表示同意。经过令人满意的结果，他们在这些研究后仅一个月就开始了Mila的疗法。

由于药物之间的相似性，Mila的方案“近似”模仿了Nusinersen的方案：它们具有相同的大小，具有相同的化学修饰，并且都针对中枢神经系统。

剂量递增从3.5 mg开始，每2周增加一次，直至42 mg。然后，Mila接受了两次额外的负荷剂量，然后大约每3个月进行一次维持剂量。

总体而言，Yu和同事发现Mila的神经系统测量稳定，癫痫发作大大减少，直到第一年都没有发生严重的不良事件。

在临床研究最初开始的3个月前开始使用Vineland适应行为量表第二版(Vineland-II)进行测试，结果显示11个神经和神经心理学子评分中有7个评分有所下降。他们写道，这些代表着“患者在交流，日常生活技能和社交领域中剩余的一些适应性技能正在不断丧失”。

但是，从临床研究开始到3个月(三个下降，六个保持不变，两个改善)和从3到6个月(四个下降，两个保持相同，五个改善)，这些子得分趋于稳定。 )。

Yu及其同事报告说，婴儿/幼儿发育，运动功能和感觉阈值测试在整个治疗过程中也保持稳定。

他们报告说，尽管Mila在治疗前每天发作15至30次，每次持续1至2分钟，但在研究过程中，发作频率降至每天0至20次，平均持续时间不到1分钟。

MRI确实显示出治疗开始后7个月大脑容量持续减少，这延续了过去3年的趋势。

尽管总体上取得了令人满意的结果，Yu和同事警告说，这种疗法并非针对所有的Batten病患者，因为它对Mila的突变是如此特异，并且并非所有的基因突变都适合ASO疗法。他们写道：“只有少数患者可能具有适合于此处部署的'mRNA剪接切换'策略的突变。”

谁付款?

虽然可以为其他合格条件量身定制ASO，但成本可能对于更广泛的应用是无法承受的。Mila的家人筹集了数百万美元，用于支付所涉及的所有专业知识和服务。

Yu并未返回MedPage Today的评论请求，但在补充材料中，研究人员指出了在扩展这些疗法以包括监管障碍，简化开发过程以及“与潜在的管辖权问题进行搏斗：实践的实质”方面的未来挑战。药物与什么构成了将药物推向市场的商业发展。”

他们写道：“我们相信，技术和法规方面的创新将有可能扩大这一程序的规模，使大量患者受益，而不会给家庭或系统造成过多的经济负担。”

Woodcock and Marks在社论中指出，“为此类干预措施寻找可持续的资金可能会带来挑战，因为生产成本可能相当可观。”

她说，该机构将在“未来几个月内”考虑围绕此类量身定制的疗法问题。FDA发言人此前已向MedPage Today确认，该机构正在“看到更多的此类请求”，并且弄清楚如何最好地处理所谓的N-of-1试验请求“一直在进行中”。

Woodcock and Marks指出，尽管在这些要求中最经常出现ASO，但“紧随其后的是其他类型的治疗，包括个体化的细胞和基因疗法。”

FDA的工作已经结束，Woodcock和Marks列出了必须考虑的数十个问题，包括在将人暴露于新药之前需要哪种证据;机械或功能数据应具有怎样的说服力;病人情况的紧迫性或最终受益的人数是否会影响决策过程。