丙型肝炎病毒使用Netrin-1劫持宿主细胞

丙型肝炎病毒(HCV)是一种小型包膜病毒，包含被包裹在蛋白质衣壳中的RNA基因组，并被包含两个糖蛋白的双层脂质包围。急性感染可引起肝炎，但该病毒通常作为肝脏的慢性感染而持续存在，可引起发炎，最终导致肝细胞癌。HCV如何破坏肝细胞使其变成病毒生产工厂，目前尚不清楚。

3月31日，在开放获取期刊PLOS Biology上发表的一篇论文中，总部位于法国里昂的研究小组发现了一种小分泌蛋白Netrin-1，该蛋白与该病毒的生命周期密切相关。Romain Parent及其合作者报告说，HCV增强了肝细胞中Netrin-1的表达，而Netrin-1既增加了病毒RNA基因组的数量，又增加了所产生病毒颗粒的感染性。此外，作者提供的证据表明，Netrin-1还可通过阻止表皮生长因子受体(EGFR)的内在化并因此增加该辅因子在细胞表面吸收病毒的量来促进病毒对未感染细胞的吸收。

HCV主要在肝脏的肝细胞中复制。它通过与几种细胞表面蛋白的复杂相互作用进入这些细胞，一旦进入内部，就会在细胞内膜上复制，特别是在内质网(ER)的细胞膜上。吸引这些作者来研究Netrin-1在HCV感染中的可能作用，因为先前的研究表明Netrin-1参与了几种癌症类型以及与癌症相关的炎性疾病。

研究人员首先研究了HCV患者肝活检样品中Netrin-1 mRNA的含量，并将其与无病毒患者的类似样品进行了比较。他们发现被感染样品中Netrin-1 mRNA的含量大幅增加(23倍)，而用抗病毒药物治疗可逆转这种情况。同样，HCV感染原代人肝细胞和培养中的肝细胞系导致细胞中Netrin-1 mRNA和新翻译的Netrin-1蛋白的量大大增加。

Netrin-1 mRNA已知与La相关蛋白LARP1结合，尽管这种相互作用的功能意义尚不清楚。这些研究人员发现，LARP1还与ER膜上的非结构性HCV蛋白之一NS5A特异性相互作用，从而促进Netrin-1的翻译。此外，Netrin-1水平与感染细胞中产生的HCV RNA的量直接相关，并且与过表达和敲除研究中产生的病毒颗粒的感染性直接相关，也许直接与HCV颗粒结合。因此，作者得出结论，HCV感染促进了Netrin-1的产生，而Netrin-1又促进了HCV的产生。

但这不是Netrin-1对HCV生命周期的唯一影响。作者还报告了Netrin-1表达通过阻止其内在化而增加了细胞表面EGFR蛋白的水平以及活化(磷酸化)EGFR的水平，这似乎促进了病毒进入细胞。

这种积极的反馈回路表明HCV如何将肝细胞转化为病毒工厂，但并未说明该病毒如何限制感染和细胞死亡在肝细胞中持续多年。Netrin-1也可能对此有所提示，因为它是UNC5家族所谓的“依赖性受体”的抑制性配体，它可以自动激活并触发凋亡。因此，增加的Netrin-1分泌量可能有助于防止感染的肝细胞死亡。Netrin-1的表达并未赋予这项研究中所用的培养细胞以生存的优势，但是，正如作者所引用的那样，“同一时期，同一团队在肝脏中观察到了与Netrin-1相关的细胞存活率。展开的蛋白质反应，是慢性肝病的标志，在动物中的应用(Cell Mol Gastroenterol Hepatol 2016，印刷中)。考虑到在晚期慢性肝病中EGFR途径失调的频率，Netrin-1和EGFR之间的这种功能性联系在肝细胞癌的发作中也具有潜在的相关性。

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