失败的癌症药物看起来有希望硬皮病和其他纤维化病症

十六年前，梅奥医学院的一个研究小组发表的研究结果表明，一种名为TRAIL的蛋白可以杀死导致肝纤维化的细胞，但似乎没有人跟进这些发现。现在，约翰斯·霍普金斯医学院的研究人员对这种蛋白质进行了改进，并证明它能够选择性地杀死导致与硬皮病相关的皮肤硬化的细胞，从而有效地逆转了基因工程模拟该疾病的小鼠的病情。关于这些结果的报告于今年早些时候在Nature Communications上发表。

“我们非常偶然地进入了这个阶段，但很高兴地发现我们开发的人类TRAIL蛋白质类似物可能是所有类型纤维化疾病的通用药物，其中硬皮病是一个典型的例子，”Seulki Lee博士说。 D.，放射学和放射科学副教授，约翰霍普金斯大学医学院纳米医学中心成员。“约翰霍普金斯大学的丰富临床专业知识使我们能够进行多次富有成效的合作，彻底检测我们开发的药物，以确保我们在进入临床试验之前获得可靠的结果。”

Lee长期以来一直对开发没有治疗疾病的药物感兴趣。纤维化是这些病症之一。由于组织过度瘢痕和过度生长，纤维化几乎可以影响身体的每种类型的组织。硬皮病是一种自身免疫性疾病，以皮肤纤维化为特征，其最严重的形式可以扩散到其他器官并最终致命。

“我们对TRAIL感兴趣，因为它是由身体对炎症和伤口愈合产生的天然蛋白质，而且由于我们的身体已经制造它，我们知道它具有良好的耐受性，并且可能不会引起任何副作用，”Lee说。。在几年前发表的一份报告中，Lee的团队克服了使用TRAIL蛋白质的最初挑战 - 它难以使用且太不稳定 - 并且设计了一种版本的TRAIL，TLY012，其工作方式与原始版本相似，但功能更强大并在身体中停留更长时间。

然后，实验室成员进行的科学文献检索发现了一篇很久以前发表的论文，该论文显示TRAIL导致肝脏中的特定细胞死亡。李说，这些细胞是肝脏相当于皮肤细胞，皮肤细胞是硬皮病的根本原因。事实证明，所有组织都有适当的细胞来管理受伤情况下的愈合过程。这种伤口愈合过程的极端变化导致纤维化和硬皮病的标志性皮肤硬化。

该团队首先分析了来自硬皮病和非硬皮病患者的皮肤活检组织，看看是否存在TRAIL蛋白和其相关的其他蛋白质。他们发现，虽然非硬皮病皮肤活组织检查含有低水平的TRAIL和其他相关蛋白，但硬皮病患者的皮肤含有更高水平的TRAIL和相关蛋白。

作为下一步，来自患有硬皮病的患者，研究人员分离了称为人类皮肤成纤维细胞的特定皮肤细胞，看看用TLY012治疗它们是否会导致它们死亡，类似于2003年肝脏报道的情况。经过6小时的TLY012治疗，这些细胞开始死亡，但TLY012不会影响没有硬皮病的患者的真皮成纤维细胞。

“这对我们来说是令人鼓舞的，因为它既证实了皮肤和肝细胞是相同的，它向我们证明用TRAIL治疗可以导致这些患病细胞死亡，同时保留健康细胞，至少在培养皿中生长，”Lee说。因此，他的团队接下来在两种不同类型的小鼠中测试了TLY012。

在第一种类型的小鼠中，研究人员每天向皮肤注射一种已知会引起严重炎症的化合物，持续三周。三周后，这些小鼠显示出与硬皮病相似的严重纤维化迹象。然后研究小组每隔一天用TLY012注射这些相同的小鼠三周，并将它们的皮肤与未接受治疗的纤维化小鼠进行比较。他们发现与纤维化无关的细胞很好，但纤维化区域的细胞正在死亡。

他们测试的第二种类型的小鼠经过基因工程改造，使皮肤纤维化与硬皮病相关，但没有产生纤维化的严重炎症。这些小鼠在4至5周龄时会出现类似硬皮病的皮肤。研究人员开始每隔5天对小鼠进行治疗，持续5周，然后评估治疗组与未治疗组小鼠的皮肤。他们发现未经治疗的小鼠皮肤和胶原沉积物增厚与人硬皮病相似，而治疗小鼠则表现出垂死细胞的分子迹象，皮肤纤维化明显减少。“这些数据告诉我们，TRAIL可能将皮肤纤维化转变为接近正常皮肤，”Lee说。

“因为TRAIL 蛋白可以在保留正常细胞的同时导致癌细胞死亡，它最初被认为是一种癌症治疗药物。但可能因为癌症的成分不同，TRAIL从未显示出在改变人类癌症方面取得了很大成功。，“李说。“我们发现TRAIL在伤口愈合和体内纤维化中起着关键作用，因此为治疗纤维化提供了更有吸引力的治疗机会。”

Lee和约翰霍普金斯大学医学院的其他教师共同创立了一家公司，该公司得到了美国国立卫生研究院小企业创新研究计划的资助，以进一步开发TRAIL作为药物。他们计划今年向FDA提交一份研究性新药申请，以启动第一次概念验证临床试验。

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