加利福尼亚大学圣迭戈分校的生物工程师开发出一种方法，可以显着延长基因回路的寿命，用于指导微生物做生产和输送药物，分解化学品和作为环境传感器等事情。

由于各种突变，合成生物学家插入到微生物中的大多数回路在一段时间后(通常是几天到几周)完全从微生物中断或消失。但在2019年9月6日出版的“ 科学 ”杂志上，加州大学圣地亚哥分校的研究人员证明，他们可以让遗传电路保持更长时间。

这种方法的关键是研究人员能够完全替换一个携带遗传电路的子群体，以便重置突变时钟，同时保持电路运行。

“我们已经证明，我们可以稳定基因回路，而不会进入抗击进化的行业，”加州大学圣地亚哥分校生物工程和生物学教授杰夫•赫斯特说。“一旦我们停止在单个细胞水平上对抗进化，我们就会发现，只要我们想要，我们就能保持代谢昂贵的遗传回路。”

在加州大学圣地亚哥分校的研究人员在使用的电路学研究是一个这支球队，和其他人，都在积极使用，以开发新的癌症疗法。

“作为合成生物学家，我们的目标是开发基因回路，使我们能够利用微生物进行广泛的应用。然而，今天的现实是我们插入微生物的基因回路容易因进化而失效。是否是几天，几周或几个月，即使采用最佳的电路稳定方法，也只是一个时间问题。一旦你在基因电路中失去了功能，除了重新开始之外没有什么可做的，“加州大学的Michael Michael说。迭戈生物工程博士 学生和科学论文的第一作者。“我们的工作表明还有另一条前进的道路，不仅仅是在理论上，而是在实践中。我们已经证明，有可能阻止电路破坏突变。我们找到了一种方法来继续对突变时钟进行重置。”

如果团队的方法可以针对生命系统进行优化，那么其影响可能对许多领域都很重要，包括癌症治疗，生物修复以及有用蛋白质和化学成分的生物生产。

为了实际构建突变时钟的“重置按钮”，研究人员专注于微生物菌株之间的动态，而不是试图在单个细胞水平上保持选择性压力。研究人员展示了他们的社区级工程系统，使用了三个大肠杆菌亚群和一个“岩石剪刀”动力。这意味着“岩石”菌株可以杀死“剪刀”菌株，但会被“纸”菌株杀死。

大多数已发表的着作倾向于关注在单细胞水平上起作用的稳定策略。虽然这些方法中的一些在给定的治疗背景下可能是足够的，但是进化决定了单细胞方法自然会在某些时候停止工作。然而，由于岩石剪刀(RPS)稳定在社区层面起作用，它还可以与任何在单个细胞水平上起作用的系统结合，从而大大延长其寿命。

制造癌症药物并将其送入肿瘤

在2016年的自然界中，由Hasty领导的加州大学圣地亚哥分校的研究人员和麻省理工学院的同事一起描述了一种“同步裂解回路”，可用于传递由肿瘤内和周围积聚的细菌产生的致癌药物。这导致加州大学圣地亚哥分校集团专注于在Science上发表的实验的同步裂解平台。

这些协调的爆炸仅在达到预定密度的细胞时才发生，这要归功于遗传电路中的“群体感应”功能。爆炸后，大约10%未爆炸的细菌群开始再次生长。当人口密度再次达到预定密度(更多“群体感应”)时，将触发另一次药物输送爆炸，并且由研究人员的同步裂解回路编码的过程重新开始。

然而，挑战在于这种致癌的遗传回路 - 以及合成生物学家创造的其他遗传回路 -最终停止在细菌中起作用。罪魁祸首。由进化过程驱动的突变。

“事实上，一些虫子在肿瘤中自然生长，我们可以设计它们来生产和提供体内治疗，这对合成生物学来说是一个改变游戏规则的因素，”Hasty说。“但我们必须找到保持基因回路运行的方法。仍有工作要做，但我们表明我们可以交换种群并保持电路运行。这是合成生物学的一大进步。”

其中一个致力于进一步推进和实施同步裂解回路的研究团队由现任哥伦比亚大学教授的Tal Danino负责，他还发表了关于合成生物学群体感应发展的开创性工作，作为他的博士学位的一部分。加州大学圣地亚哥分校

“Tal最近表明，同步裂解技术可用于对小鼠肿瘤进行免疫治疗。据我所知，他们是第一个证明在治疗肿瘤中细菌药物的产生和分娩可以改变免疫系统以攻击未治疗肿瘤的方法。结果令人着迷。他们还强调了我们如何确定如何尽可能长时间保持裂解回路运行的重要性，“Hasty说。

目前的方法不限于三应变系统。例如，各个微生物群可以各自被编程以产生不同的药物，提供精确组合药物疗法治疗癌症的潜力。

研究人员使用微流体装置研究了种群的动态，这些装置允许不同亚种群之间的受控相互作用。他们还证明了在较大的井中进行测试时系统是稳健的。

下一步将是将该方法与标准稳定方法相结合，并证明该系统在活体动物模型中有效。

“我们正在融合一个极其稳定的药物输送平台，对细菌疗法具有广泛的适用性，”Hasty表示。

Hasty，Din和Danino是GenCirq的联合创始人，GenCirq是一家寻求将这项及相关工作转移到诊所的公司。