研究人员在细胞的“天线”中识别生物机械的关键控制器

St. Jude儿童研究医院的分子生物学家已经发现了一种酶，可以激活并“增强”控制细胞如何成为体内特化细胞的细胞机制。该机器的故障，被称为Sonic Hedgehog通路，引起各种发育障碍和癌症，包括儿童成神经管细胞瘤和基底细胞癌。研究人员认为，他们的基本发现开辟了一条新的研究途径，可能导致药物治疗这些疾病。

该研究由Studey Ogden博士领导，该博士是St. Jude细胞与分子生物学系的准成员，于6月6日在Cell Reports上发表。

研究人员试图理解的科学难题是Sonic Hedgehog通路的一个主要激活因子，称为Smoothened，如何成为一种类似天线的细胞结构，称为“初级纤毛”，它与下游信号伙伴进行通信。

身体中的每个细胞都会发芽出一个主要的纤毛，它包含一个细胞机器的整个工厂，细胞用来将外部刺激转化为细胞反应。这种刺激包括机械运动和激素等化学信号。通常情况下，Smoothened被禁止进入初级纤毛，保持Sonic Hedgehog通道的安全控制。

在他们的细胞培养实验中，研究人员发现一种叫做磷脂酶A2的酶会触发一种机制，为Smoothened运动进入纤毛开辟道路。更重要的是，磷脂酶触发了“增压”Smoothened信号传导的扩增。

“我们基本上已经揭示了对Smoothened贩运的一个新的监管层，”奥格登说。“现在这是一个非常热门的研究领域，因为Smoothened贩运似乎是信号活动的一个非常关键的控制点。因此，如果你可以改变Smoothened贩运，你可以很容易地调整Sonic Hedgehog信号的幅度。”

Ogden说，这一基本发现具有潜在的临床重要性，因为Sonic Hedgehog通路的活性降低常见于原发纤毛功能的遗传性疾病。这些疾病包括Joubert综合征，Bardet-Biedl综合征，Ellis van Creveld综合征和多囊肾病 - 这是美国最常见的遗传性疾病之一，影响着超过60万人。奥格登说，更好地了解Sonic Hedgehog通路的控制机制可以为这些疾病带来更有效的治疗方法。

相反，Sonic Hedgehog通路的活动过度是约30%的儿童成神经管细胞瘤的原因。成神经管细胞瘤是儿童期最常见的恶性脑肿瘤，约占所有儿童脑肿瘤的20%。目前使用手术，放射和化疗的治疗会产生严重的副作用，因此迫切需要更精确的药物治疗。

“现在用于治疗成神经管细胞瘤的药物之一是Smoothened抑制剂，”Ogden说。“但是肿瘤细胞经常对这种药物产生抗药性并开始再次生长，因为Smoothened的突变使其能够克服药物的抑制作用。我们想确定抑制磷脂酶A2的药物是否可以减少Sonic Hedgehog活性在Smoothened变得不敏感的情况下有针对性的抑制。“

在成人中，Hedgehog通路过度活化也会导致基底细胞癌，这是最常见的皮肤癌，也是最常见的癌症之一。Ogden说，Hedgehog通路激活还可能通过影响肿瘤周围的组织(称为基质)来加速其他类型的肿瘤，从而创造更有利于生长的环境。

“因此，Hedgehog通路抑制剂可用于其他传统化疗对其他类型实体肿瘤的联合治疗，”她说。

在进一步的研究中，奥格登和她的同事们正在继续研究Smoothened法规并探索影响其活动的药物。

郑重声明：本文版权归原作者所有，转载文章仅为传播更多信息之目的，如有侵权行为，请第一时间联系我们修改或删除，多谢。