研究人员揭示了与阿尔茨海默氏症癌症相关的酶的失效安全结构
像数百万美国人一样,哈佛医学院的博士后汤姆·塞加(Tom Seegar)在看到几个家庭成员从老年痴呆症中退缩时挣扎。“看到他们开始失去我们最重视的东西 - 我们的思想和思考能力 - 特别痛苦,”他说。
Seegar希望为阿尔茨海默氏症患者带来改变,这有助于激励他在为期五年的项目中更好地了解与疾病相关的分子 - 并为他所发现的事物提供额外的意义。
Seegar与HMS和世界各地的同事合作,揭示了ADAM10的原子结构,这种分子在健康的细胞间通讯中发挥关键作用,但其功能也与神经变性,某些乳腺癌和哮喘有关。
该团队于12月7日在Cell上发表的研究结果描述了一种防止剪刀状ADAM10放弃蛋白质的自动防故障机制。ADAM10的结构也出人意料。
看到ADAM10的详细形状,加深了研究人员对分子如何正常工作的理解,并为探测它如何出错提供了基础。
“我们向研究人员展示了ADAM10的实际外观,”Seegar说,他在Stephen Blacklow的实验室工作并且是该研究的第一作者。“我们需要了解它的原子结构,以了解它如何正常工作以及它如何走向功能障碍的道路。”
这一发现为开发专门针对ADAM10治疗其所致疾病的药物奠定了基础。
“有时在基础研究及其对人类健康的应用之间存在滞后,但如果我们对基本生物分子的工作原理没有深刻理解,那么在设计治疗方法时我们就会陷入黑暗中,”布莱克洛说,该研究的资深作者和Gustavus Adolphus Pfeiffer教授以及HMS生物化学和分子药理学系主任。
ADAM家族
ADAM10只是人体制造的22种ADAM中的一种。“解整合素和金属蛋白酶”的缩写,这些酶通常会从细胞膜中伸出,并通过剪掉细胞表面的关键蛋白来帮助细胞对环境做出反应。
例如,当细胞表面上的Notch受体接收到来自相邻细胞的信息时,ADAM10会切断Notch的系绳,启动一系列允许信息传递到接收细胞的事件。
在大脑中,ADAM10也做了一些奇特的刀工作来处理一种叫做淀粉样蛋白前体蛋白或APP的分子。APP最有名的是β淀粉样蛋白的来源,这种斑块形成物质被认为可以驱动阿尔茨海默病。但APP仅在用β和γ分泌酶处理时才会变成有毒物质。当某些被称为α分泌酶的ADAM家族成员(包括ADAM10)完成这项工作时,所得到的产品不会形成淀粉样蛋白,并且似乎是无害的 - 甚至是保护性的。
鉴于这些以及其他在健康和疾病中的作用,研究人员一直试图找出:ADAM10究竟与各种关键分子相互作用?是什么阻止它切割每一种蛋白质?药物可以设计用于操纵ADAM10而不影响其他ADAM或类似酶吗?ADAM10只能在大脑中或仅在有APP的情况下加强,以促进无毒的APP处理,同时保持ADAM10的其他活动,如Notch信号,在正常水平?
通过捕获ADAM10的图像,Seegar及其同事使科学家们更容易解决这些问题。
值得1000字
当ADAM10最终陷入相机时,或者更确切地说,在X射线晶体学上,ADAM10藐视了期望。
布莱克洛表示,“它看起来不像我们对ADAM22所期望的那样,”这是唯一一位其结构科学家已破译的ADAM家族成员。它也不像它最接近的非ADAM表亲,如蛇毒中的一种酶。它也不符合任何预测模型。
“这里的一个重要教训是,没有实验的预测有时会误导你,”布莱克洛说,“即使在我们的预测能力变得越来越引人注目的时代。”
据Blacklow说,虽然ADAM22看起来像一个球和杯子,但根据Seegar或海马的说法,ADAM10更像是箭头形状。
该团队的重要发现表明,在年轻的ADAM10从其前沿略微切断以形成其成熟形态之后,它不仅无法控制地挥动,“让细胞表面上的每种蛋白质都被剪掉,”Blacklow说。取而代之的是,所谓的富含半胱氨酸的区域覆盖了包含ADAM10急切刀片的口袋,只有在正确的刺激到来时,才能剪掉剪刀。
“它使ADAM10保持在一种内敛或不活跃的状态,”Seegar说。“我们不是第一个假设这种故障安全的人,但我们是第一个证明它的人。”
Blacklow表示,从本质上讲,该团队证明了ADAM10的“业务目标”受到“监管结束”的制约。
接下来,研究人员希望了解口袋如何被揭示以及ADAM10如何识别APP等问题。
与此同时,他们已经将ADAM10的结构细节公之于众,“所以任何想要开发阿尔茨海默氏症治疗方法的人都可以使用它,”Blacklow说。
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