科学家们揭示了用于治疗胶质母细胞瘤的抗肿瘤药物的作用机制

胶质母细胞瘤是一种无法治愈的脑肿瘤，通常与表皮生长因子受体(EGFR)的突变有关。在胶质母细胞瘤中发现的主要EGFR突变，称为EGFRvIII，用大约20年前由路德维希癌症研究所(美国)开发的抗体mAb806进行治疗，但其作用机制尚不清楚。与斯德哥尔摩大学(瑞典)和加州大学圣地亚哥分校(美国)合作，生物医学研究所(巴塞罗那IRB)的研究人员已经揭示了这种抗体如何作用于突变的EGFR，从而大大扩展了它的应用范围。任何胶质母细胞瘤突变。

该研究发表在PNAS期刊上，为癌症的新疗法铺平了道路。该工作的结果表明，与先前认为的相反，mAb806可用于治疗许多携带EGFR突变的肿瘤，而不仅仅用于特定突变。

此外，科学家已经证明，即使EGFR未发生突变，也可以对其进行治疗，以使其对mAb806治疗敏感。“这一发现奠定了抗EGFR联合治疗与抗体和激酶抑制剂的合理基础，而不是”盲目测试“它们，正如迄今为止所做的那样，”IRB巴塞罗那分子模拟和生物信息学实验室负责人Modesto Orozco说。和巴塞罗那大学化学系的高级教授。

已经描述了超过100个EGFR突变产生胶质母细胞瘤。通过计算模拟，Laura Orellana是该研究的第一作者，她在巴塞罗那IRB博士期间开始了这个项目，现在是斯德哥尔摩大学的研究员，他发现所研究的突变导致了受体形状的类似变化。“令人惊讶的是，EGFR的这种变化符合mAb806识别的形状，但之前没有通过实验观察到，”她说。

以前的研究报道，mAb806识别通常隐藏的EGFR区域。在携带EGFRvIII的某些肿瘤中，已经除去了一半的受体，使得该区域变得可接近，从而允许抗体的治疗用途。研究人员现已证明，EGFR上的许多不同突变改变了受体的形状，使mAb806能够检测到这个“隐藏”区域。

“这一惊人的发现提供了一个合理的基础来解释为什么胶质母细胞瘤中的不同突变以类似的方式对药物产生反应，”Orellana解释说。“看似不同的突变实际上是等同的，对受体具有相同的作用，驱动肿瘤的形成”。EGFR形状的这些变化影响其活化。在分析EGFR的计算模拟时，Orellana发现虽然受体的一部分“在EGFRvIII中被消除，但在其他突变体中，这一部分被”置换“，其目的是激活受体。

研究人员与路德维希癌症研究所和加州大学圣地亚哥分校合作，利用细胞和动物模型验证了这一计算假设，证实了mAb806a的治疗潜力。

“鉴于全球范围内mAb806正在进行大量临床试验，将这些结果转化为临床实践将比正常情况快得多，预计这种抗体治疗适用于携带类似突变的许多类型肿瘤，如发现的肿瘤在结肠，乳房和皮肤，“奥罗斯科说。

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