中国基因网您的位置:首页 >企业新闻 >

亨廷顿病的突变可能改变亨廷顿蛋白与Rac1的相互作用

自1993年以来,当确定引起亨廷顿病(HD)的基因时,人们一直非常关注这种基因突变如何导致疾病严重的进行性神经衰退。在亨廷顿病杂志上发表的一项新研究中,研究人员发现HD突变可能会改变由HD基因产生的大蛋白Huntingtin与Rac1的相互作用,Rac1是一种指导细胞形态变化的蛋白质。在HD中,这种相互作用可能导致控制神经细胞形状和树突生长的途径的异常,这可能影响神经细胞彼此之间的通信。

亨廷顿病的突变可能改变亨廷顿蛋白与Rac1的相互作用

“我们对这一发现感到兴奋,因为它描述了HD模型中很早发生的功能变化,包括人类神经元中的变化,可能是HD患者最早发生的变化的基础.Rac1目前是癌症领域调查的主要目标,在克罗恩病中,所以可以改变其功能的化合物已经被大量研究。因此,我们可以利用其他临床医生和研究人员获得的知识来帮助我们识别HD的潜在早期干预,“Kimberly Kegel-Gleason博士,实验室解释说。马萨诸塞州查尔斯顿市马萨诸塞州综合医院神经内科细胞神经生物学研究所。

细胞改变形状的能力对于细胞移动(迁移)和神经元相互连接和通信的能力很重要。Rac1通过修饰肌动蛋白动力学来指导细胞形状的变化,以响应称为PI 3-激酶的重要细胞酶下游的细胞外信号(生长因子)。肌动蛋白是一种有助于肌肉和其他细胞收缩能力的蛋白质。本研究的目的是确定RAC1活性是否在HD中受损或由正常的Huntingtin调节,这可以解释HD神经元中观察到的一些病理变化。

研究人员发现人类HD神经细胞和小鼠HD纹状体中Rac1活性水平的早期变化。他们表明,亨廷顿(正常和突变体)和PI-3激酶优先与Rac1的活性形式相关。正常和HD神经元培养物对降低总亨廷顿蛋白的反应非常不同。细胞通过增加Rac1活化来降低总亨廷汀的反应。然而,降低HD神经元培养物中的总亨廷汀水平(正常和突变体)似乎抵消了Rac1活化的异常增加。“这些数据表明正在进行的使用亨廷顿降低试剂的试验可能对HD患者有益,但同样的治疗可能对正常人有很大的毒性,”Kegel-Gleason博士评论道。

“我们认为Rac1活性是PI3-激酶/ Rac /肌动蛋白途径的控制点,使用小化学物质可以调节它。仍然需要做很多工作来确定我们应该调节这种途径的方向以及如何影响下游目标,但这是一个很好的起点。“凯格尔 - 格里森博士说。“虽然,亨廷顿降低试剂看起来很有希望,但一些症状可能可以修改为早期疾病的侵害性较小的措施。”该研究还确定了影响控制细胞形状的途径的功能变化,包括称为树突的连接形状。树突就像从神经元辐射的手指,从其他神经元接收信息。这些“手指”的形状可以影响神经元之间连接的强度,从而影响神经网络的整体连通性。研究人员提出,过量的RAC1激活可能是从HD神经元发出的树突形状变化的分子机制。这对于理解在运动症状之前在HD中观察到的早期变化可能是非常重要的。已经在HD患者的脑中发现了树突生长异常和中型多刺神经元的脊柱密度。

郑重声明:本文版权归原作者所有,转载文章仅为传播更多信息之目的,如有侵权行为,请第一时间联系我们修改或删除,多谢。

推荐内容