解码基于RNA的CRISPR系统的结构
在过去几年中,CRISPR-Cas9已经超越了实验室工作台,进入了公共时代精神。这种基因编辑工具CRISPR-Cas9有望纠正个体细胞内的缺陷,并有可能治愈或预防许多人类疾病。但是Cas9系统改变了DNA,而不是RNA,一些专家认为能够最终修改RNA可能同样有用。
现在,Salk研究所的科学家们首次报道了CRISPR-Cas13d的详细分子结构,这是一种用于新兴RNA编辑技术的有希望的酶。他们能够通过低温电子显微镜(cryo-EM)对酶进行可视化,这是一项尖端技术,使研究人员能够以前所未有的细节捕获复杂分子的结构。该研究结果于2018年9月20日在Cell杂志上报道。
“本文提供了RNA靶向基因工程的分子蓝图,”Salk助理教授Dmitry Lyumkis说,他是一名结构生物学家,也是该研究的相应作者之一。“它增加了进行这种重要生物医学研究所需的广泛工具。”
源自最初在细菌中发现的基因,CRISPR被描述为“分子剪刀”或“活细胞的文字处理程序”。它将一段遗传密码换成另一段遗传密码。在CRISPR-Cas9系统中,Cas9是切割DNA的酶。然而,拥有RNA的编辑工具将允许科学家修改基因的活动,而不会对基因本身进行永久性和潜在的危险改变。
“DNA是不变的,但是从DNA中复制的RNA信息总是在变化,”Salk研究助理Silvana Konermann说,他是霍华德休斯医学研究所的汉娜格雷研究员,也是该研究的第一作者之一。“通过直接控制RNA来调节这些信息对于影响细胞的命运具有重要意义。”
今年早些时候,Konermann和Helmsley-Salk研究员Patrick Hsu在Cell上发表了另一篇论文,发现了名为CRISPR-Cas13d的酶家族,并报道了这种替代CRISPR系统在识别和切割RNA方面是有效的。该团队还表明,该工具可用于纠正痴呆症患者细胞中引起疾病的蛋白质失衡。
这项新研究是Lyumkis和Hsu实验室之间的合作,建立在Cas13d家族的发现基础之上,并提供解释其工作原理的分子细节。
“在我们之前的论文中,我们发现了一个新的CRISPR家族,可用于直接在人体细胞内部设计RNA,”Hsu说,他是这项新工作的另一位作者。“现在我们已经能够可视化Cas13d的结构,我们可以更详细地看到酶如何被引导到RNA以及它如何能够切割RNA。这些见解使我们能够改进系统并使这个过程更有效,为治疗基于RNA的疾病的新策略铺平了道路。“
该团队使用cryo-EM通过在不同的动态状态下冷冻酶来揭示Cas13d的新细节,使研究人员能够解码一系列活动,而不是仅在一个时间点看到一个活动。
“这使我们能够看到Cas13d如何引导,结合和靶向RNA,”Lyumkis实验室的研究助理Cheng Zhang和该论文的另一位第一作者说。“我们希望这些新知识能够帮助扩展基因编辑工具的功能。”
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