CRISPR基因激活指南
CRISPR-Cas9系统已成为众所周知的工具,它允许研究人员编辑许多生物和细胞类型的DNA序列。然而,科学家们也越来越认识到它可以用来激活基因的表达。为此,他们已经构建了许多合成基因激活Cas9蛋白来研究基因功能或补偿潜在治疗方法中基因表达不足。
“使用CRISPR-Cas9系统的各种工程化变体选择性激活基因的可能性使得许多研究人员质疑哪种可用的合成激活Cas9蛋白用于其目的。主要的挑战是所有这些都是在不同环境中独特设计和测试的他们的相对潜力没有并排比较,“哈佛大学Wyss生物启发工程研究所的核心教员,合成生物学平台的领导者,乔治教会博士说。哈佛医学院遗传学教授。“我们希望提供与生物医学研究界的并列比较。”
在5月23日发表在Nature Methods上的一项研究中,Wyss研究小组报告了它如何严格比较和排列不同细胞类型中最常用的人工Cas9激活剂,包括人类,小鼠和苍蝇。这些发现为研究人员提供了有价值的指导,使他们能够简化他们的工作。
该团队还包括Wyss核心学院成员James Collins博士,他还是麻省理工学院(MIT)生物工程系和Norbert Perrimon医学工程与科学的Termeer教授和生物工程教授。 ,博士,哈佛医学院遗传学教授。
激活Cas9蛋白的基因与来自具有众所周知的基因激活电位的蛋白质的可变结构域融合,并进行工程化以使DNA编辑能力被破坏。在一些情况下,CRISPR-Cas9系统的第二组分,即将复合物靶向特定DNA序列的指导RNA,也已经被工程化以结合基因激活因子。
“我们首先对七种先进的Cas9激活剂进行了调查,将它们相互比较,最初的Cas9激活剂可以为CRISPR-Cas9的基因激活潜能提供概念验证。其中三种基因激活比另一种更高。候选人同时保持对目标基因的高度特异性,“Wyss研究员,该研究的共同主要作者Marcelle Tuttle说。
该团队接着表明,三种最佳候选者在驱动人类,小鼠和果蝇细胞中基因表达水平最高的情况下具有可比性,无论其组织和发育起源如何。研究人员还指出了采用三种主要候选物进一步最大化基因激活的方法。
“在某些情况下,目标基因的最大可能激活是实现细胞或治疗效果所必需的。当我们使用三种不同的指导RNA对三种拷贝的表现活化剂进行靶向时,我们设法合作增强特定基因的表达。”亚历杭德罗查韦斯博士,博士后研究员和该研究的共同第一作者。
“CRISPR-Cas9的易用性为基因组疗法的开发提供了巨大的潜力。本研究提供了有价值的新设计标准,有助于合成生物学家和生物工程师在未来开发更有效的靶向基因组工程技术,”Wyss Institute Founding说。主任Donald Ingber,医学博士,博士,哈佛医学院血管生物学犹大民俗教授和波士顿儿童医院血管生物学项目,哈佛大学生物工程学教授John A. Paulson工程学院应用科学。
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