直接可视化的动态结构蛋白质解集分子机器
ClpB,ATP-fueled蛋白质分子机器,放开和复活聚合蛋白。通过使用高速原子力显微镜,构象ClpB动力学可视化首次。ClpB形式打开和闭合环路,闭合环路进一步分为三种形式:圆的,螺旋,half-spiral扭曲。这些结构改变了彼此在ATPase-cycle执行蛋白质解集。本研究将有助于治疗蛋白质聚合,与各种疾病和导致问题的行业。
蛋白质接触压力像热休克时,他们失去了原生结构,形成有毒的不溶性聚合。细菌分子伴侣ClpB酵母及其同系物Hsp104有能力解开和激活聚合的蛋白质。ClpB形式hexameric环结构及其原体由两个atp酶核心,AAA1 AAA2,和两个额外的域,N-domain M-domain。利用ATP水解的化学能,ClpB戒指线程聚合蛋白通过其中心孔来解决它们。ClpB的解集活动是受周围的杆状M-domains ClpB圈的外围。然而,分子水平的机制,如ATP水解绑定和如何改变ClpB结构如何变化引起崩溃,不知道。尽管ClpB / Hsp104的三维结构已经由x射线晶体学和低温电子显微镜单粒子分析,单个分子的动力学信息被要求理解机制。
通过使用一个高速原子力显微镜(HS-AFM)Uchihashi和同事成功地观察ClpB分子的结构变化以100 - ms首次时间分辨率。在ATP的存在,ClpB形式hexameric封闭,open-ring(图1)。子单元的数量戒指和戒指的多态性结构进一步证实了本地质谱和负染色电镜分析,分别。HS-AFM观察期间,这两个构象互相转换,和ATP浓度越高,封闭环的人口就越大。此外,封闭环进一步分为“圆”的高度几乎是统一的,“螺旋”的高度变化不断地像一个旋转楼梯,和“twisted-half-spiral”两个half-spiral结构面临(图1)。twisted-half-spiral构象建议hexameric环由两个三。这也是支持的沉降速度分析超速离心法。这三种构象也互相转换,原来ATP浓度越高,越高的频率转换。这些观察表明,ATP绑定引起封闭环的形成及其水解轮之间的显著的结构变化引起的,螺旋,twisted-half-spiral构象。
观测的ClpB突变体,抑制ATP绑定或水解AAA1和/或AAA2,个人角色这两个域的结构动力学被澄清。ATP结合ClpB AAA1诱发齐聚,和hexameric状态稳定了ATP AAA2绑定。螺旋轮之间的结构性变化,和twisted-half-spiral形式是由ATP水解AAA2(图2)。此外,相互封闭环的结构变化急剧下降的M-domain突变失去解集活动但保留腺苷三磷酸酶活动表明解集的结构变化发挥了重要作用的反应。
蛋白质聚合是密切相关的各种疾病,包括阿尔茨海默氏症。的形成蛋白质聚合也是问题的使用在医疗和工业领域的蛋白质。这项研究的结果有可能导致治疗此类疾病和/或维护有用的蛋白质。此外,ClpB属于AAA +蛋白质家族,其中包含各种重要蛋白质导致如DNA复制、膜融合,蛋白质降解,生物钟维护。这个家庭的成员共享AAA + atp酶的核心领域,和本研究的结果可以预期导致的说明这些AAA +家族蛋白的共同机制。
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