贝勒医学院(Baylor College of Medicine)的研究人员领导的一个研究小组发现，在一个群体中，不仅单个哺乳动物细胞不能对雌激素刺激做出同步反应，被称为等位基因的单个基因拷贝也不能。发表在最新一期《核酸研究》杂志上的研究结果还表明，雌激素受体的水平及其激活状态都不能决定细胞的非同步反应。

然而，一种选择性雌激素辅调节因子的小分子抑制剂增加了个体等位基因对激素的反应，在单细胞水平上建立了一种以前未被认识的调节雌激素诱导基因激活的模式。

雌性激素是一种类固醇激素，它通过调节每个细胞中数百个基因的活性，来调节男性和女性的大量生物功能。”

Fabio Stossi博士，第一作者，分子和细胞生物学副教授，贝勒大学综合显微镜核心技术主任

关于雌激素是如何触发它的作用已经有了很多了解。它与核转录因子(雌激素受体或ER)结合，后者又与特定的DNA序列相互作用，促进参与基因表达调控的辅调节因子的募集。这一过程可能会同时发生在雌激素刺激的人群中所有含er的细胞中，但对于实际的单个细胞或同一基因的单个拷贝的反应却知之甚少。这就是为什么研究人员在单细胞水平上没有预料到这些发现。

“在当前的研究中,我们曾与人乳腺癌细胞株生长在实验室。使用这两种分子和成像分析,我们决定,在单个细胞和基因水平,两个特征基因的表达,GREB1, MYC的活动是受雌激素,“说通讯作者,博士迈克尔·a·曼奇尼的分子和细胞生物学和药理学教授和化学生物学贝勒。Mancini还是贝勒长期运行的综合显微学核心(IMC)的学术主任，也是最近成立的GCC高级显微学和图像信息中心(CAMII)的主任。CAMII是由cprit资助的资源，遍布贝勒大学和德州A&M生物科学与技术研究所。

研究人员在实验室培育这些细胞，并用雌激素进行治疗。然后他们观察了单个细胞中GREB1和MYC基因的表达，以及每个细胞中单个等位基因的表达。不出所料，他们发现雌激素能在15分钟内迅速激活GREB1和MYC基因，但在个体细胞和等位基因水平上，对激素模拟有一个意想不到的、显著的异步反应。

“我们的分析显示，在一个群体中，细胞的基因激活比我们预期的更随机。在单个细胞中，每个基因拷贝的反应都独立于邻近细胞的反应。在一些细胞中，基因的等位基因是不活跃的，而在它们旁边的细胞中，部分或所有的基因拷贝都是活跃的，”Stossi说。

尽管如此，研究人员解释说，尽管这些发现以前没有在雌激素受体生物学中被描述过，但它们并不完全是一个惊喜。

对基因相同的细菌的研究表明，当受到相同的处理时，并非所有的细菌都有相同的反应。这被称为表型异质性。

“我们一直质问ER的作用机制通过先进的成像/分析自90年,与持续改进我们的资源开发或当他们进入市场,但这些最近的研究揭示了小说的特点首次在哺乳动物细胞雌激素行动,”曼奇尼说。“具有表型异质性意味着对细胞群的重要适应策略，无论它们是癌性的还是正常的。”如果一个群体中的所有细胞都对有害的刺激做出同样的反应，例如，停止一项基本功能，那么它们就没有生存的能力。但不同的反应可能会让一些细胞存活下来。”

接下来的实验旨在确定是什么导致了异步雌激素触发的基因激活。由于所开发和使用的成像和图像分析例程符合IMC和CAMII中的全自动、高通量成像/分析平台，因此我们有一个独特的机会来探索这个问题。

首先，研究人员假设细胞对雌激素的反应不同是因为每个细胞的雌激素受体数量不同。他们惊讶地发现，细胞中雌激素受体的数量并不能严格地决定细胞是否会激活靶基因。然后，研究人员调查了细胞对雌激素的反应是否依赖于雌激素受体的激活状态，他们使用的是与病人有联系的、具有机体活性的受体，但他们再次发现两者没有相关性。

接下来，研究人员探讨了雌激素受体辅调节因子参与调节每个等位基因对雌激素反应的可能性。利用IMC/CAMII的自动化高通量资源，他们测试了一组小分子表观遗传抑制剂，并鉴定出一种名为MS049的抑制剂，它是两种蛋白精氨酸甲基转移酶的抑制剂，它以基因特异性的方式显著增加了雌激素刺激下每个细胞活性等位基因的预期数量。

Stossi说:“这是我们第一次能够在等位基因水平上改变雌激素反应的性质，这表明有一些途径可以作为变阻器来维持对刺激反应的可变性，从而防止在细胞群中出现最大和一致的行为。”“这些发现表明，改变辅调节因子的活性可以以基因特异性的方式调节每个等位基因的激素反应。”