细胞如何缓解DNA复制压力
DNA存储生命现象所需的所有信息,而细胞通过DNA复制和细胞分裂将自身的遗传信息传递给两个子细胞。复制压力可能是由DNA复制过程中的细胞外和细胞内来源引起的,从而导致复制缓慢或停止。如果细胞不能适当应对这种风险,则会发生染色体断裂和重排,从而导致基因组不稳定。这有助于解释为什么复制压力是导致癌症发展的主要因素之一。
尽管许多DNA修复蛋白在压力条件下起到保护和重启停滞的复制过程的作用,但仍不清楚复制蛋白如何发挥作用,而复制蛋白是DNA 复制中的真正参与者。,贡献并与那些蛋白质沟通,以确保忠实的DNA复制。在蔚山国立科学技术研究院(UNIST)基础科学研究所(IBS)的基因组完整性研究中心主任Kyungjae Myung和Lee Kyoo-young Lee的带领下,韩国透露了ATAD5除了具有防止这种压力情况的已知功能外,它还应对复制压力。尽管通过维持基因组稳定性和抑制肿瘤发生而将ATAD5称为肿瘤抑制剂,但是尚不清楚复制调节蛋白是否也参与复制应激反应。“我们已经确定了复制压力控制的基本机制,这是癌症的主要原因。
董事Kyungjae Myung研究小组最近发现,ATAD5通过从DNA上去除环状PCNA来确保其完整循环,从而调节PCNA(PCNA的主要功能之一)的功能。ATAD5耗尽的细胞表现出复制压力的特征,例如复制速度慢。尽管ATAD5的PCNA调节活性可能是这种细胞对其耗竭的反应的原因,但研究人员推测ATAD5可能在抵抗复制压力方面具有其他作用。ATAD5蛋白本身在DNA复制过程中起着重要作用,因此实验上减少细胞中ATAD5的量会导致许多与正常DNA复制相关的异常。因为复制压力(本研究重点研究)也发生在DNA复制过程中,所以区分ATAD5缺乏对复制压力和一般DNA复制过程的影响至关重要。为了克服这个问题,研究人员设计了一种实验方法来在复制压力开始时诱导ATAD5缺乏。
在这些实验条件下,他们发现,当ATAD5水平降低时,细胞将无法恢复由于复制压力而停滞的DNA复制,但会增加基因组的不稳定性,例如小鼠血液中的细胞内染色体断裂和微核网状细胞。这意味着ATAD5通过在复制压力下恢复DNA复制而有助于维持基因组稳定性。此后,他们进行了实验以阐明ATAD5重新启动DNA复制的分子机制。RAD51在复制压力下停滞的复制位点的结构变化和稳定性中起关键作用。研究人员发现,ATAD5通过直接的蛋白质-蛋白质相互作用而促进RAD51募集到停滞的复制位点。
此外,他们报告说,ATAD5卸载PCNA是有效征募RAD51的先决条件。这些表明,从RAD51募集开始并导致结构变化,断裂和最终复制重启的一系列过程均受ATAD5的调控。这些发现突出表明,ATAD5在维持基因组稳定性方面的作用超出了其在正常DNA复制过程中PCNA卸载中的作用。这项研究的第一作者Su Hyung Park博士指出:“在许多癌细胞中经常发现ATAD5基因的突变。这项研究有助于低估ATAD5突变导致肿瘤形成的原因。”
复制压力可能是由细胞外来源(如致癌基因和化学物质)引起的。但是,最近的研究表明,细胞内来源,例如DNA特异性结构或特定蛋白的异常功能,也可能引起复制压力。除了增强我们对初始细胞对复制压力反应的理解外,这项研究为我们提供了一种新的概念性进展,即蛋白质可以在控制复制压力中发挥双重作用:先发制人的预防和复制压力的解决。这项研究的通讯作者Kyoo-young Lee博士说:“将来,我们将研究内部因素如何导致复制压力,以及细胞如何选择性地识别并应对不同的压力源。”
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