抗生素突破 团队发现如何克服革兰氏阴性细菌防御
科学家们报告说,他们现在知道如何建立一种可以穿透革兰氏阴性细菌的分子特洛伊木马,解决了几十年来阻碍了针对这些抗药性越来越强的微生物开发有效新抗生素的问题。研究结果发表在“ 自然 ”杂志上。
在伊利诺伊大学化学教授Paul Hergenrother的带领下,科学家通过修改一种仅杀死革兰氏阳性细菌的药物来测试他们的方法,这种细菌缺乏坚固的外细胞膜,这种细胞膜是革兰氏阴性微生物的特征,并使它们难以对抗。研究小组报告说,这些修改将药物转化为广谱抗生素,也可以杀死革兰氏阴性菌。
革兰氏阴性菌包括大肠埃希氏菌,不动杆菌,克雷伯氏菌和金黄色假单胞菌的致病菌株,根据疾病控制和预防中心,所有这些菌株都变得“对大多数可用的抗生素越来越耐药”。
Hergenrother说,寻找新的抗生素以对抗这些病原体的努力一次又一次地失败,因为几乎所有新药都无法穿透革兰氏阴性细菌细胞壁。
“我们有一些类抗生素可以对抗革兰氏阴性,但最后一类是在50年前,即1968年引入的,”Hergenrother说。“现在,细菌正在对所有这些细菌产生抵抗力。”
新抗生素的缺乏不是由于缺乏努力。例如,2007年,一家大型制药公司筛选了大约500,000种用于抗大肠杆菌活性的合成化合物,研究人员写道,这些化合物都没有产生新药。
Hergenrother说:“这些微生物的外膜基本上不含抗生素或抗生素。” “任何对它们起作用的药物几乎总是经过一个特殊的门户,称为孔蛋白,它可以让细菌和氨基酸以及其他化合物生存下去。”
Hergenrother的研究小组不再使用商业化学库,而是转向自己的复杂分子集合。这些是科学家在实验室中修改过的植物和微生物的天然产物。
“几年前,我们发现通过一系列有机化学步骤,我们可以将天然产物转变为看起来与母体化合物非常不同的分子,”Hergenrother说。他说,新分子比大多数商业分子更加多样化。该团队使用这种方法生产了600多种新化合物。
研究人员分别测试这些化合物对抗革兰氏阴性细菌,寻找成功积聚在细胞内的细菌。
Hergenrother说:“少数人都有胺,因此我们开始从那里开始建造。” 胺是含有氮元素的分子组分。
研究人员用胺测试了更多的化合物,并且他们的成功率增加了。但这并不是打破革兰氏阴性细胞所需的唯一特质。
“有一种胺是必要的,但还不够,”Hergenrother说。
使用计算方法,该团队发现了获取所需的三个关键特征:为了进入,化合物必须具有不受其他分子成分阻碍的胺; 它必须相当坚硬(软化合物更容易卡在孔网中),它必须具有“低球状度”,更简单地说,它必须是扁平的,而不是脂肪。
为了测试这些指导方针,研究小组在脱氧肾霉素中添加了一个胺基团,这是一种由Kenneth Rinehart Jr.于20世纪60年代创立的化合物,当时是美国大学的一位化学教授。他们之所以选择这种化合物是因为它是一种强效杀手。革兰氏阳性细菌,具有其他理想的特性:刚性和低球状。通过在分子上的正确位置添加胺,研究人员将DNM转化为广谱抗生素,他们称之为6DNM-胺。
Hergenrother说:“重点不一定是这种化合物,它可能是也可能不是人类健康中使用的药物。” “作为一个示范,我们了解这里的基本原理,这一点更为重要。现在,我们知道如何制作所有物品的化合物集合。”
寻找穿透膜的化合物很重要,但抗生素也必须杀死细菌。Hergenrother说,之前的研究表明,每200个随机化合物中只有一个能够穿透革兰氏阴性细菌,也可能会杀死细菌。
“这些都是可行的,”他说。“500,000比零要好得多。”
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