研究人员发现了保持DNA蛋白质在线的新机制
用于DNA复制和修复的蛋白质的作用由称为磷酸盐转向的静电力引导,该发现不仅揭示了关于健康细胞中重要过程的关键细节,而且为癌症治疗研究提供了新的方向。
本周发表在Nature Communications杂志上的研究结果集中在一种名为皮瓣内切核酸酶1或FEN1的酶上。结合使用晶体学,生物化学和遗传学分析,能源部劳伦斯伯克利国家实验室(伯克利实验室)的研究人员表明,磷酸盐转向使FEN1保持在线并正常工作。
“与许多DNA复制和修复蛋白一样,FEN1具有与癌症相关的矛盾作用,”研究的主要作者,伯克利实验室分子生物物理学和综合生物成像部门的生物化学家Susan Tsutakawa说。“FEN1的错误可能会损害DNA,从而导致癌症的发展。另一方面,许多癌症需要复制和修复蛋白质才能存活并修复癌症治疗中受损的DNA。新的证据表明,磷酸盐转向有助于确保FEN1表现应该防止基因组不稳定。“
在复制过程中,双链DNA解链以沿其两条独立的链暴露核苷酸。在该过程中,产生单链DNA的皮瓣。FEN1的工作是通过定位金属催化剂去除这些襟翼,以便它们可以分解构成核酸链骨架的磷酸二酯键。这种切割作用发生在与单链皮瓣连接处附近的双链体DNA中。
保持未切割的皮瓣可导致有毒的DNA损伤,导致细胞死亡或导致大量突变。例如,三核苷酸重复扩增,与诸如亨廷顿病和脆性X综合征的病症相关的突变,其特征在于FEN1不能切断过量链。
“在我们的研究之前尚不清楚的是FEN1如何能够确定其确切的目标,同时防止不加选择地切割单链皮瓣,”Tsutakawa说。“必须有办法让这种蛋白质不会破坏类似的目标,例如单链RNA或DNA。正确的做法至关重要。”
Tsutakawa与相应作者John Tainer,Berkeley Lab研究科学家和德克萨斯大学教授,高级光源,DOE科学用户设施办公室合作,生产极其明亮的X射线束,适用于解决蛋白质的原子结构和DNA复合物。使用X射线晶体学,他们能够获得FEN1蛋白质结构的分子水平视图。
他们确定单链皮瓣穿过由FEN1蛋白形成的小孔。孔的大小用作FEN1绑定正确目标的额外检查。然而,他们惊奇地发现单链皮瓣被倒置使得DNA中更易受损害的部分(磷酸二酯骨架)背离金属催化剂,从而减少了无意切口的机会。
反转由FEN1中的带正电荷的区域引导,该区域稳定倒置位置并通过FEN1隧道操纵单链DNA的带负电荷的磷酸二酯。
“这些金属就像剪刀一样,会切断附近的DNA,”Tsutakawa说。“FEN1中带正电的区域像磁铁一样,将皮瓣拉离这些金属并保护皮瓣不受切割。这就是FEN1避免切割单链DNA或RNA的方式。”
“这种磷酸盐转向是一种以前未知的控制FEN1特异性的机制,”她补充说。“癌细胞需要FEN蛋白质进行复制,因此了解FEN1的工作原理可能有助于提供研究治疗的目标。”
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