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打破我们DNA的界限

2019-06-06 09:40:57 • 来源：

我们的身体由数万亿个细胞组成，每个细胞都有自己的工作。我们胃中的细胞有助于消化我们的食物，而我们眼中的细胞可以检测到光，而我们的免疫细胞可以消灭虫子。为了能够执行这些特定的工作，每个细胞都需要一组不同的工具，这些工具由细胞产生的蛋白质集合形成。这些蛋白质的说明书写在我们DNA中的大约20,000个基因中。

打破我们DNA的界限

尽管所有这些不同的功能和对不同工具的需求，我们所有细胞都包含完全相同的DNA序列。但是一个中心问题仍然没有答案 - 一个细胞如何知道应该激活20,000个基因的哪个组合来产生其特定的工具包?

这个问题的答案可以在我们的蛋白质生成基因之间的DNA片段中找到。虽然我们的细胞含有大量的DNA，但其中只有一小部分实际上是由基因组成的。我们并不真正理解大多数其他序列的功能，但我们知道其中一些序列具有调节基因活性的功能。一类重要的此类调节DNA序列是增强子，其作为开关可以在需要它们的细胞中转化基因。

然而，我们仍然不明白这些增强子如何知道应该在哪些细胞中激活哪些基因。越来越清楚的是DNA在细胞内折叠的方式是一个关键因素，因为增强子需要能够与基因物理相互作用才能激活它们。重要的是要意识到我们的细胞含有大量的DNA - 大约两米!- 在一个非常复杂的结构中压缩，使其适合我们的小细胞。长串的DNA被折叠成域，这些域聚集在一起形成更大的域，从而形成复杂的层次结构。这个域名组织可以防止DNA缠绕在一起，就像它是一个未缠绕的羊毛球一样，并允许特定的域在需要时解开并使用。

研究人员已经确定了似乎定义并帮助组织这种结构域的关键蛋白质。一种这样的蛋白质被称为CTCF，其粘附于经常在这些结构域的边界处发现的特定DNA序列。为了更详细地探索这些CTCF边界的功能并研究它们在将增强子连接到正确基因中可能发挥的作用，我们的团队研究了含有α-珠蛋白基因的结构域，该基因产生我们的红细胞使用的血红蛋白。在我们体内循环氧气。

首先，正如CTCF在定义边界中的作用所预期的那样，我们发现CTCF边界有助于将α-珠蛋白基因组织成红细胞内的特定结构域结构。这允许增强子与该特定细胞类型中的α-珠蛋白基因物理相互作用并接通。然后我们使用CRISPR / Cas9的基因编辑技术来剪切通常与CTCF结合的DNA序列，并发现这些编辑细胞中的边界变得模糊，并且结构域失去其特定形状。α-球蛋白增强子现在不仅激活α-珠蛋白基因，而且跨越结构域边界并在相邻结构域中切换基因。

本研究为CTCF在帮助定义这些结构域边界以帮助组织我们的DNA并限制细胞内基因活动的调节方面提供了新的见解。这是一个重要的发现，可以解释导致许多疾病的基因活动的错误调节。例如，在癌症中，我们DNA中这些边界序列的突变可能导致驱动肿瘤生长的基因的不适当激活。

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