研究表明女性免疫细胞如何阻止其第二个X染色体
自身免疫性疾病往往比女性更容易打击女性,并且有多个X染色体可能是其主要原因。虽然称为X染色体失活的过程用于平衡雄性和雌性之间的基因剂量,但免疫细胞中“无活性X”染色体上的一些基因有时可以逃避这一过程,从而为女性提供额外剂量的免疫相关基因表达。
在一项新的研究中,来自宾夕法尼亚大学的一个研究小组描述了X染色体失活在免疫系统的B细胞中如何在骨髓中发育以及何时遇到抗原时被调节。他们的工作阐明了雌性动态的两步机制,其中缺乏X染色体失活标记的B细胞在涉及转录因子YY1的过程中在B细胞活化期间重新获得这些修饰。
“值得注意的是B细胞是产生抗体和自身抗体的细胞,因此它们在保护性免疫反应和自身免疫方面都至关重要,”宾夕法尼亚大学兽医学院生物医学科学系助理教授蒙特塞拉特·C·安古拉说。和研究的资深作者。“仍然存在的一个重要问题是,为什么这些免疫细胞对这种染色体的启动受到不同的调节,而且,如果这些过程出现问题,那又会如何导致自身免疫和丧失自我耐受?”
该研究发表于PLOS Genetics,由Anguera实验室的博士生Camille M. Syrett领导。代表Penn Vet和Penn's Perelman医学院的Coauthors是Vishal Sinhava,Suchita Hodawadekar,Arpita Myles,Guanxiang Liang,Yue Zhang,Satabdi Nandi,Michael Cancro和Michael Atchison。
在去年发表在“美国国家科学院院刊”上的一项研究中,Anguera及其同事发现,幼稚的未受刺激的雌性淋巴细胞,即免疫系统的B细胞和T细胞,未能完全灭活X染色体。研究表明,这是因为Xist是一种长的非编码RNA转录本,众所周知,它可以启动和维持X染色体失活的过程,无法定位到无活性的X染色体上。当免疫细胞被激活或准备响应感染时,Xist RNA重新出现在适当的位置。
“我们看到灭活的B细胞没有这种RNA云,但它会在刺激时恢复,”Syrett说。“我们真的很想确定将Xist RNA带回来的原因。”
使用荧光跟踪分子,该团队首先跟踪Xist在雌性小鼠中发育B细胞的位置。他们发现B细胞的前体,如造血干细胞和常见的淋巴祖细胞,在无活性的X染色体上具有清晰的Xist RNA模式。但是,随着这些B细胞前体沿着成为B细胞的发育道路走下去,Xist RNA首先似乎消失,然后重新出现,但只是作为扩散针刺穿过细胞核而不是局限于无活性X.
此外,称为异染色质修饰的小分子标签,已知在X染色体组织失活期间维持基因抑制,在B细胞发育过程中消失。
“我们可以看到在女性B细胞发育过程中染色质水平发生这些非常不寻常的变化,”Anguera说。
为了弄清楚Xist在B细胞激活后如何恢复到非活性X,正如他们在去年的PNAS论文中所展示的那样,研究人员在培养的B细胞中追踪了Xist RNA。他们发现再现发生在两个不同的阶段:细胞刺激后4到16小时,Xist RNA的斑点开始出现。刺激后16至30小时,Xist RNA仅在无活性的X染色体上浓缩。异染色质修饰似乎在第二阶段中增加并定位于无活性X.
该团队早期的研究指出,蛋白YY1在Xist活化B细胞中起作用,因此他们开始在这项工作中更加仔细地研究它。Atchison是YY1在B细胞发育研究中的领导者,他能够利用他的专业知识来研究蛋白质在X染色体失活中的作用。
当研究人员检查来自缺乏YY1的小鼠的B细胞时,他们发现异染色质标记的水平大大降低,并且Xist RNA对非活性X的定位较少。
该团队还观察到YY1影响X染色体基因表达的证据。当他们从雄性和雌性细胞中删除YY1并比较在X染色体上差异表达的基因时,他们发现了68个特异于女性的基因,一个是男性特异性的,另一个是共享的。
在对女性特异的68个基因中,许多与免疫有关,并且与男性B细胞相比,已知至少有两个在人类女性B细胞中过表达。
另一组实验鉴定了具有DNA结合活性的YY1区域,作为该蛋白质的关键结构域,涉及将Xist RNA带入无活性X.
“它似乎是作为一个系绳,将Xist RNA与无活性X染色体的DNA结合在一起,”Anguera说。
她和她的同事将利用临床样本和小鼠模型进一步探索YY1的作用,研究狼疮等疾病中的蛋白质,加深对X免疫基因“逃逸”后自身免疫的理解。染色体失活。
“如果你想开发自身免疫性疾病的治疗方法,我们的想法是,我们如何将Xist带到无活性的X染色体并保持在那里,以便我们在这些B细胞中保持剂量补偿。”安格拉说。“当然YY1看起来像是一个非常有前景的目标。”
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