在对抗病毒感染的斗争中拼写很重要

数百万年来，人类和病毒一直在进行一场持续的拉锯战：随着我们的细胞进化出新的方式来保护我们免受我们的病毒敌人的攻击，这些病原体反过来又获得了回避这些防御的新特征。

现在，科学家已经发现，我们的基因与许多病毒之间的关键相似性 - 一种拼写遗传密码的方式- 可能使病毒逃避细胞防御。洛克菲勒教授和领导这项工作的霍华德休斯医学研究所研究员保罗比尼亚斯说，这开始是为了了解病毒基因组如何影响艾滋病毒的感染力，这种病毒会导致艾滋病。

据Nature报道，他的实验室最近的研究结果为我们的细胞防御机制提供了见解，并提出了新的疫苗开发途径。

令人惊讶的是，这一切都归结为拼写问题。

英语中有一些单词，其拼写可以在不改变其含义的情况下变化：例如颜色和颜色，或旅行者和旅行者。我们的基因组也不例外：有许多不同的方法可以拼写构成我们基因的分子代码，而不会改变这些基因产生的蛋白质。但是Bieniasz和他的同事发现，对于HIV和其他病毒，某些拼写或遗传密码中的特定变异对病毒复制和感染至关重要。

两个相邻的字母，在进化中丢失了

所有基因组都是小分子串，称为碱基，用C，G和A等字母表示。将这些字母按特定顺序排列，然后拼写产生特定蛋白质的单词或基因。在寻求识别能够感染的HIV基因组部分时，研究人员生成了该病毒的突变版本。但是，他们不是改变通过其遗传字母拼出的蛋白质，而是为基因引入了替代拼写，保持蛋白质不变。

研究小组发现，其中一些病毒突变体无法生长和复制。“直观地说，这是出乎意料的，因为所有的蛋白质 - 病毒的主力 - 完全相同，”Bieniasz解释道。

然而，有缺陷的突变病毒有一个共同点：它们都包含特定双字母序列的多个实例：CG。

这两个字母的序列似乎不太可能发生。遗传密码中只有四个字母，因此在16中找到任意两个字母的概率确实高达16。然而，通过奇怪的进化巧合，CG序列在人类DNA中很少见。当并排放置时，字母C可以在化学反应中被修改，最终导致其被不同的字母替换。

“由于这种进化的损失，人类基因组现在的CG序列比我们预期的少了约80%，”新论文的第一作者，研究生Matthew A. Takata解释道。

公牛对免疫系统的关注

我们人类并不是唯一缺乏CG序列的人：正常的HIV和许多其他病毒也缺乏它们，但出于不同的原因。“许多病毒基因组不能经历像我们自己经历过的脊椎动物基因组相同的化学修饰过程，”Bieniasz说。“这导致我们问：艾滋病毒和其他病毒如何以及为何失去其CG序列?”

研究人员假设可能存在细胞监测系统来识别和破坏CG序列，从而预防病毒感染。Bieniasz，Takata和研究团队利用新型基因编辑技术寻找可能作为这种防御机制的蛋白质。他们发现，在人体细胞中，一种名为“ZAP”(锌指抗病毒蛋白)的抗病毒蛋白可识别具有许多CG序列的分子。ZAP与序列绑定，将它们识别为外来入侵者的标记。然后破坏这些病毒基因组。

结果可以深入了解导致HIV和其他病毒随着时间的推移丢失CG序列的原因。这些病毒可能适应哺乳动物的防御机制，进化为去除CG序列并避免ZAP监测。

尽管像HIV这样的许多动物病毒含有很少的CG序列，因此不会被ZAP破坏，但研究人员推测该蛋白质仍可用于保护我们免受其他病原体的侵害。“它的活动使细胞能够将外来入侵者识别为'非自我'，”Bieniasz说，“并且可以防御来自其他物种的病毒，例如叮咬昆虫，其基因组仍然具有大量的CG序列。”

实际上，该发现可用于开发通常用于制备疫苗的弱化或减毒病毒。通过对病毒进行基因工程改造以包含更多的CG序列，研究人员可能会提出一个版本，该版本可以促使人们的免疫系统产生针对病原体的免疫力，而不会让他们生病。

“用许多额外的CG序列重新编码病毒，”Takata说，“它可能是一种有效，可调节且基本上不可逆转的减毒方法，使疫苗开发更快更安全。”

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