我们体内所有数万亿个细胞共享相同的遗传信息，并来源于一个受精卵。当这个初始细胞在胎儿发育期间繁殖时，其子细胞变得越来越专业化。这一过程称为细胞分化，产生各种细胞类型，如神经，肌肉或血细胞，其形状和功能各不相同，构成组织和器官。同一基因蓝图如何导致这种多样性?答案在于在发育过程中基因开启或关闭的方式。

劳伦斯伯克利国家实验室(伯克利实验室)的科学家们一直在研究在基因水平上起作用的分子，以产生不同类型的细胞。这些分子中的一些是称为Polycomb Repressive Complex 2(PRC2)的蛋白质复合物，其参与“沉默”基因，使得它们不被解码遗传信息的细胞机器“读取”，有效地将遗传信息保存在“关闭”状态。

在两项新的研究中，由分子生物物理学和综合生物成像(MBIB)部门的高级教授科学家Eva Nogales领导的一组研究人员深入了解了PRC2的结构及其受调控影响基因沉默的方式。他们的工作于1月18日在科学杂志和1月29日由Eva Nogales和博士后研究人员Vignesh Kasinath和Simon Poepsel在自然结构和分子生物学报道。

两个出版物都提供了理解PRC2功能的结构框架，并且在后者的情况下，结构首先说明这种类型的分子如何与其底物结合。人类PRC2及其天然伴侣在细胞中的结构描述为PRC2复合物调节基因表达的机制提供了重要的见解。该信息可为癌症治疗的发展提供新的可能性。

PRC2是一种对正常发育至关重要的基因调节因子。将基因组DNA包装到核小体中，核小体由组蛋白形成，所述组蛋白具有缠绕在其周围的DNA。组蛋白具有长多肽尾部，其可以通过添加和去除小化学基团来修饰。这些修饰影响核小体彼此之间的相互作用以及细胞核中的其他蛋白质复合物。PRC2在细胞中的功能是在一个组蛋白中产生特定的化学变化。已经被PRC2修饰的基因组区域中的基因被关闭或变得沉默。

“毫不奇怪，精心制作的机制已经发展到确保PRC2在正确的时间标记正确的沉默区域，”Nogales说，他也是霍华德休斯医学研究员和加州大学生物化学，生物物理学和结构生物学教授，伯克利分校。该法规的失败不仅损害了发育过程，而且有助于逆转细胞分化和不受控制的细胞生长，这是癌症的标志。“因此，”诺加莱斯继续说道，“深入了解PRC2功能如何在空间和时间上进行调整对于理解细胞发育至关重要。”

Nogales和她的团队使用结构生物学来阐明生物分子，特别是蛋白质和核酸(DNA，RNA)是如何组织和组合形成功能性生物组装的。获得对其三维形状的详细见解不仅有助于理解它们如何起作用，而且还有助于了解细胞中该功能的调节方式。这两项研究依赖于低温电子显微镜对生物分子进行成像，这种技术可以在很小的规模和多种构象下看到大的生物分子。Kasinath和Poepsel现在已经解决了PRC2的结构，它提供了一个框架来理解这种复合物如何被调节以修饰组蛋白。

第一项研究发表于1月18日，由Kasinath，Poepsel，Nogales及其同事在Science发表，以原子细节可视化完整PRC2的结构。第一作者Vignesh Kasinath说：“需要三年时间才能获得构成功能性PRC2的所有部分或亚基的高分辨率结构，以及可视化辅助蛋白亚基(称为辅助因子)如何帮助调节显着地，两种辅助因子都模拟组蛋白尾部与PRC2的结合，这表明辅助因子和组蛋白尾部共同起作用以调节PRC2功能。这种结构工作为新药开发对抗PRC2功能障碍具有很大希望。癌症。”

这项工作得到了第二项研究的补充，该研究提供了PRC2与组蛋白结合的快照，它被修饰为基因沉默的信号。这些结构已发表在Nature Structural and Molecular Biology上本周，Poepsel，Kasinath和Nogales于1月29日精美地展示了这个复杂复杂的动作。“PRC2可以同时与两个核小体接触，”本研究的第一作者Poepsel说。“我们的低温EM图像有助于我们了解复合物如何识别一个核小体中组蛋白修饰的存在，并将相同的标记置于相邻的核小体上。”这种级联活性使PRC2能够在整个邻近基因座上传播这种修饰，从而将其标记为沉默。诺加莱斯补充说：“这种相互作用的可视化是众所周知的难度。我们在对基因调节剂如何结合并识别核小体的一般理解中向前迈出了重要的一步。”

PRC2对于所有多细胞生物中的基因调控和表达是必需的。两项研究的结果为抗击癌症开辟了巨大的可能性，同时在分子水平上扩展了我们对基因调控的认识。“由于PRC2在癌症中被解除管制，因此它成为潜在疗法的良好目标，”诺加莱斯说。对这些研究产生的PRC2的基本了解将对植物和动物生物学产生广泛的影响。