引起疟疾的寄生虫操纵肝细胞存活

当引起疟疾的疟原虫寄生虫首先进入人体血液中时，被感染的蚊子叮咬注射，它不会立即瞄准红细胞。相反，它寻求在肝脏内避难，并迅速繁殖，在48小时内复制自己多达30,000次。在数量上建设强度后，寄生虫离开肝脏和释放到血液中，侵入红血球细胞并引发毁灭性病害。

抗击疟疾的斗争通常集中于帮助人们躲避受感染的蚊子，或者在袭击红细胞后制定杀死寄生虫的策略。但杜克大学的一个研究小组希望采取不同的策略 - 破坏寄生虫，同时潜伏在肝脏内部。

在一项新的研究中，研究小组表明，疟原虫寄生虫诱使肝细胞抽出一种叫做水通道蛋白-3的蛋白质，然后自己偷取蛋白质。研究人员在PLOS病原体中报道，使用抑制剂禁用水通道蛋白-3可以减少寄生虫在肝脏内复制的能力。

“这种寄生虫找到了一种操纵宿主肝细胞的方法，使其有利于这种复制事件，”杜克大学化学助理教授Emily Derbyshire说。“这表明我们可能会开发药物来试图靶向宿主以预防疟疾。”

到达肝脏后，疟原虫进入肝细胞，偷取一点细胞膜，在细胞内形成一个小袋。这个被称为液泡的小袋提供了一个安全的港口，而寄生虫生长和分裂，沿途从宿主细胞中偷取营养物质和蛋白质。

“肝脏阶段是一个检查点，一个瓶颈，它从几十个寄生虫到成千上万的寄生虫，从肝脏释放到血液中，在那里被放大成数千亿的寄生虫，”Peter Agre说，约翰斯·霍普金斯疟疾研究所所长，未参与该研究。

“如果我们能够在最小的篝火中熄灭森林大火，这将是一个潜在的治疗突破，”Agre说，他因发现水通道蛋白而获得2003年诺贝尔化学奖。

但是，在实验室中研究肝脏阶段是非常困难的。为了感染肝细胞，研究人员必须首先从感染蚊子的唾液腺中分离出疟原虫，而疟原虫只存在少量。

Duke的分子遗传学和微生物学系的研究生Dora Posfai花了三个小时的时间在显微镜下解剖受感染的蚊子，用一根小针切开唾液腺并提取隐藏在里面的寄生虫。

在用寄生虫感染人肝细胞后，杜克医学院的医学教授Posfai和Sandeep Dave使用RNA测序来梳理人类基因组中的所有20,000个基因，寻找在感染的肝细胞中开启的基因。。

研究小组决定调查一种蛋白质的作用，他们发现这种蛋白质的数量更多，称为水通道蛋白-3(AQP-3)，这是一种跨越细胞膜的通道蛋白，在将水和营养物质进出细胞方面起着关键作用。。

肝细胞通常不产生AQP-3，而是依赖其他类型的水通道蛋白进行水运。但在感染疟原虫后，肝细胞开始成群生产蛋白质。

研究小组使用荧光成像技术跟踪所有新的AQP-3蛋白质的去向，然后直接进入所有快速复制的疟原虫细胞周围的液泡膜。

“这是我们第一次看到人类蛋白质的上调，然后被贩运到液泡膜只是为了帮助寄生虫，”德比郡说。

当Posfai将肝细胞暴露于一种名为auphen的AQP-3抑制剂时，她阻止营养物质通过水通道蛋白形成的端口，她发现寄生虫数量大幅减少。

“这是一个很好的原理验证，你可以开发小分子来对抗肝脏中的疟原虫，现在可以开展专门针对这种蛋白质抑制剂的运动，”德比郡说。

除非疟原虫寄生虫在肝脏中繁殖，不仅可以在症状出现之前帮助治疗疟疾，而且还可以通过靶向宿主细胞中的蛋白质而不是快速进化的寄生虫来帮助开发耐药菌株。

“我们确实有用于治疗血液中疟疾的药物，但我们没有用于治疗肝脏的良药，”Agre说。“了解像AQP-3这样的新的重要目标可能会导致新药的发现。”

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