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研究揭示了控制蛋白质表达的代码

2019-01-08 14:26:54 • 来源：

Weill Cornell Medicine的科学家在一项新的研究中发现，细胞分子中称为信使RNA的内部代码预先决定了它们将产生多少蛋白质。这些发现可能解决了分子生物学中的一个基本问题 - 如何确定信使RNA(mRNA)产生的蛋白质含量 - 并且可以帮助科学家开发新的疗法，例如癌症，其中蛋白质积累异常。“这是分子生物学中最大的问题之一，”资深研究作者Samie Jaffrey博士说，他是Greenberg-Starr教授，也是威尔康奈尔医学的药理学教授。

研究人员知道，基因是位于细胞核内的DNA序列，可指导mRNA的合成。“但是，从一个基因到另一个基因，mRNA可能是如此不同，”Jaffrey说。“虽然一个基因可以使mRNA高度稳定，但另一个基因可以使mRNA非常不稳定。稳定的mRNA会在细胞中产生更多的蛋白质。”

为什么mRNA的差异是研究人员多年来一直试图回答的问题，因为这些差异最终决定细胞特性。

在12月21日出版的Nature，Jaffrey和主要作者Jan Mauer(Weill Cornell Medicine的药理学博士后)中发现，称为甲基的化学标记是影响个体mRNA稳定性的原因。所有mRNA的开头都是所谓的帽结构，以前认为它只能用于将称为核糖体的细胞机连接在一起，将氨基酸串联起来形成蛋白质。

研究人员发现，这些瓶盖上存在额外的甲基标记，甲基标记的位置和数量编码的信息决定了mRNA的稳定性，反过来，它们将产生多少蛋白质。含有两个甲基的 mRNA帽导致mRNA高度稳定并导致蛋白质产生增加，而仅有一个甲基的mRNA帽导致正常的mRNA稳定性并导致较低的蛋白质水平。

研究人员通过检测腺嘌呤(mRNA的基因构建模块之一)发现甲基标记编码过程。科学家们早就知道，单个甲基可以附着在腺苷上，产生N6-甲基腺苷(m6A)。然而，如果存在于帽，腺苷也可以具有两个甲基标记，产生m6Am。为了理解为什么mRNA具有m6Am，Jaffrey及其同事检查了细胞中的每个mRNA和帽上的甲基标记。“为了确定m6Am正在做什么，我们需要知道哪些mRNA具有m6Am，哪些具有其他类型的帽结构，”Jaffrey说。

接下来，研究人员将mRNA与m6Am与细胞中的其他mRNA进行比较。他们发现具有m6Am的mRNA“高度表达，这意味着这些mRNA在细胞中非常丰富，”Jaffrey说。“他们被翻译得更高，并且在牢房里待了很长时间。”

许多这些mRNA含有制备支持细胞代谢，存活和生长的蛋白质的说明书，并且这些蛋白质通常对细胞增殖是必需的。

研究人员还发现可以添加或去除甲基标记，使mRNA从高度稳定状态转变为不稳定状态。他们发现了一种酶 - 脂肪量和肥胖相关蛋白，或FTO - 可以去除m6Am的甲基标记，有助于恢复正常的mRNA稳定性和翻译。

此外，研究人员能够通过增加或减少FTO来控制m6Am的细胞水平。“如果你没有合适的m6Am水平，基因表达可能会变得混乱，你就会患上疾病，”Jaffrey说。

由于m6Am促进细胞生长和增殖，FTO和m6Am水平的异常可能通过促进不受控制的细胞分裂和使恶性细胞难以死亡而潜在地促成癌症。

“多年来我们都知道FTO是细胞功能的关键调节因子，”Mauer说。“错误管制的FTO与严重的发育缺陷和癌症等疾病有关。”

虽然其他研究人员以前认为FTO从m6A中去除甲基标记，但FTO活性显示较弱。威尔康奈尔医学研究人员发现，与m6Am相关的FTO活性比m6A高100倍。“很明显，FTO的主要功能是从m6Am中除去甲基标记而不是m6A，”Mauer说。

研究人员已开始研究调节FTO的方法，因为他们了解酶如何影响m6Am。

“我们正在看到癌症的例子显示异常高水平的FTO，这表明m6Am的错误调节可能导致疾病，”Jaffrey说。“我们的直接目标之一是开发小分子FTO抑制剂。我们现在可以解决FTO发挥作用的疾病。”

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