早期阿尔茨海默氏病的潜在基因检测

2020年2月发表在《表观遗传学》杂志上的一项新研究报告说，早老素1(PSEN1)基因的甲基化状态变化可能有助于更早地诊断阿尔茨海默氏病(AD)。这项研究首次表明该基因的甲基化是AD的共同特征。

阿尔茨海默氏病

AD是一种广泛的痴呆症，涉及认知技能的丧失，例如思维，决策，记住相关事物以及学习。它影响了全世界近五千万人，其中大多数是60岁以上的人，但在50岁以下的人中有很大比例。此外，这只是所有病例的四分之一，因为大多数患者都无法诊断。

这种疾病的进行性和不治之症的性质使得患者和护理人员都难以承受。这种疾病不可避免地发展到需要全面护理的地步。当前，必须尽早给予可用药物以最大程度地成功延迟严重认知丧失的发作。

PSEN1基因是蛋白酶复合物的一部分，可催化称为调节膜内蛋白水解的过程。它在AD中很重要，因为它负责从亲本AβPP分子中切割出β-淀粉样蛋白片段。它是调节正常胚胎调节但也增加AD风险的几种多态基因之一。

表观遗传修饰是调节体内基因活性的重要方式，并且可以由环境因素触发，包括特定的生活方式和营养因素。在实际的遗传密码之外，将甲基添加到DNA(主要是添加到胞嘧啶)上的过程称为甲基化，这是众所周知的表观遗传修饰。甲基化通常是沉默或下调相关基因的方法。

较早的动物研究表明，PSEN1基因可被下调，从而引起类似AD的疾病。但是，很少有人对人PSEN1基因进行表观遗传修饰。已经确定患有AD的人已经显示出改变的PSEN1行为。当前的研究是第一个记录在患有AD的人中该基因上频繁发生DNA甲基化的研究。

大多数对该基因的研究仅集中在与CpG相关的胞嘧啶上。研究人员使用了另一种在非CpG位点也显示甲基化的方法，以了解PSEN1基因大部分侧翼区域的PSEN1甲基化模式以及由此产生的mRNA改变。

在下一阶段，他们在患有AD的死者以及死者的胎儿，新生儿和青少年的脑样本中寻找相似的PSEN1甲基化模式。最后，他们检查了20名患有经典AD的患者以及20名健康对照者的血液样本，以查看这些变化在外周血中是否可见。

研究人员发现，在容易患AD的雄性和雌性小鼠中，PSEN1基因均以高水平表达。在成年雌性小鼠中，PSEN1的过度表达与较低水平的DNA甲基化有关。

在人脑样本中，再次发现PSEN1基因在AD患者中过表达。但是，与小鼠不同，这与男女性别中较低的DNA甲基化水平有关。但是，这可能是由于样品的体积小而不是任何内在差异所致。

研究人员对发现男性和女性之间的DNA甲基化是否存在差异感兴趣，因为它可以帮助理解为什么这种情况在女性中更为普遍，并开发出新的治疗方法。

在人类血液样本中，AD患者的PSEN1中的DNA甲基化水平低于对照组。这种差异是可以观察到的，但其幅度小于大脑样本中发现的幅度。与采集脑样本相比，这可以提供一种无需进行侵入性测试即可诊断AD的新方法。

研究人员认为，PSEN1会发生部分甲基化，但在整个胚胎和儿童时期都保持稳定。它通常在整个成年生活中都会下调。当它被过度表达时，发生甲基化不足，这与AD有关并且是一种疾病过程。

局限性

像大多数甲基化研究一样，当前的研究是使用实验小鼠进行的。但是，小鼠的发育史以及小鼠神经退行性的阶段，并不是人类发生相同事件的准确图片，并且反映了不同类型的AD。这将限制该发现的实用性，直到在人体试验中对其进行验证为止。

其次，血液和大脑样本取自不同的动物，这可能会影响研究结果的对应性。研究人员希望看到未来的研究分析从同一个人但从不同地点获得的DNA样本，以建立真正的联系。他们建议，样本量也应该更大一些，以验证这一发现。

含义

科学家得出的结论是，他们的研究表明特定基因的表观遗传调控如何影响神经细胞变性的过程。与CpG岛相关的甲基化稳定沉默相比，非CpG甲基化DNA的存在使得PSEN1启动子片段可能更容易响应环境触发而发生变化。女性中的PSEN1表达高于男性，并且与较低的甲基化水平有关。

许多研究人员发现，非CpG甲基化发生在基因和非基因位点，而不仅仅是以前认为的胚胎或干细胞。这不依赖于细胞复制，因此可以在未活跃增殖的大脑神经元中发生。

研究人员安德里亚·富索(Andrea Fuso)说：“我们已经发现了该疾病的一种早期迹象，即先前被忽视的DNA修饰或表观遗传标记，甚至可以为开发新疗法和早期诊断提供起点。”

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