科普家族性非髓样甲状腺癌及高甘油三酯血症患者

状腺癌在美国很常见，2015年预计会超过62,000例。滤泡细胞源性甲状腺癌占所有甲状腺癌病例的95%以上，其余癌症来自卵泡旁细胞(甲状腺髓样癌)。 )。家族性非髓样甲状腺癌占所有甲状腺癌病例的3%至9%，具有常染色体显性遗传方式。1,2它可能是综合征的，是已知易感基因之一的家族性癌症综合征(家族性腺瘤性息肉病，Gardner综合征，Cowden病，Carney复合体1型，Werner综合征和DICER1综合征)的一部分。，也可能是唯一的癌症(非综合征)。2,3非综合征性家族性非甲状腺髓样癌占所有家族性甲状腺非髓样癌病例的95%以上。2家族性非髓样甲状腺癌的大多数病例是乳头状甲状腺癌，这是最常见的甲状腺癌类型。

非综合征性家族性非髓样甲状腺癌的临床定义是在两个或多个一级亲属中存在甲状腺癌且不存在其他易患的遗传或环境因素。家族性非髓样甲状腺癌与其他家庭成员中甲状腺良性肿瘤的发生率显着增加有关，并且同一家族中可发生滤泡细胞来源的甲状腺癌的不同组织学亚型。1,4,5已报告了非综合征性家族性非髓样甲状腺癌的几种候选染色体基因座(1q21、6q22、8p23.1-p22和8q24)和易感基因(SRGAP1，NKX2-1和FOXE1)，这表明多基因家族性癌症综合征。2,6-8

在这项研究中，我们使用了下一代测序来分析患有甲状腺乳头状癌但没有任何已知家族性癌症综合征的家庭的外显子组。我们在HABP2中鉴定出一个种系变体(也称为FSAP，PHBP和HGFAL)，该变体与亲属的所有受影响成员隔离，并且在未受影响的配偶中不存在。的G534E变种HABP2与受影响的成员在甲状腺肿瘤中的蛋白表达增加相关，但在正常的甲状腺组织中不表达，在散发性甲状腺乳头状癌病例中的表达不那么明显。功能研究表明，G534E变异导致集落和病灶形成增加以及细胞迁移，这是恶性转化的标志。我们的研究结果表明，HABP2是滤泡细胞起源的甲状腺癌的易感基因。

载脂蛋白C-III(APOC3)是血浆甘油三酸酯水平的关键调节剂。甘油三酸酯水平升高与不良心血管事件和胰腺炎的风险有关。ISIS 304801是APOC3合成的第二代反义抑制剂。

方法

我们进行了一项随机，双盲，安慰剂对照，剂量范围为2期的研究，以评估空腹甘油三酯水平在350 mg /分升(4.0 mmol /升)和2000 mg /分升(22.6 mmol)之间的未经治疗的患者中的ISIS 304801 (ISIS 304801单药研究组)，以及接受稳定的贝特类药物治疗的患者，空腹甘油三酯水平介于225 mg /分升(2.5 mmol /升)和2000 mg /分升之间(ISIS 304801-纤维化研究组)。符合条件的患者被随机分配接受ISIS 304801(剂量范围为100至300 mg)或安慰剂，每周一次，持续13周。主要结果是APOC3水平相对于基线的百分比变化。

结果

在ISIS 304801单药治疗队列中共治疗了57名患者(41名接受了活性药物，16名接受了安慰剂)，在ISIS 304801纤维联合队列中接受了28名患者的治疗(20名接受了活性药物，8名接受了安慰剂)。两个队列中的平均甘油三酯基线水平分别为581±291 mg /分升(6.6±3.3 mmol /升)和376±188 mg /分升(4.2±2.1 mmol /升)。使用ISIS 304801进行治疗时，以单一药物给药时，血浆APOC3水平呈剂量依赖性且长期下降(100 mg组降低40.0±32.0%，200 mg组降低63.8±22.3%， 300 mg组为79.6±9.3%，而安慰剂组为4.2±41.7%，而作为贝特类药物的追加给药(200 mg组为60.2±12.5%降低)组和70.9±13。300 mg组为0%，而安慰剂组为2.2±25.2%。甘油三酸酯水平观察到一致降低31.3%至70.9%。在此短期研究中未发现安全隐患。

结论

我们发现，在具有广泛基线水平的患者中，通过选择性反义抑制APOC3合成，ISIS 304801的治疗与甘油三酯水平的显着降低有关。

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