科普Afamelanotide用于促红细胞原卟啉症及克隆性造血作用

促红细胞生成性原卟啉症是一种严重的光皮病，与急性光毒性有关。患有这种疾病的患者会感到非常痛苦，并且生活质量明显下降。我们评估了α-黑素细胞刺激激素类似物afamelanotide减轻疼痛和改善生活质量的安全性和有效性。

方法

我们对包含16 mg afamelanotide的皮下植入物进行了两项多中心，随机，双盲，安慰剂对照试验。欧盟(74例患者)和美国(94例患者)患者以1：1的比例随机分配，每60天接受一次包含阿法美诺肽或安慰剂的皮下植入物(欧洲共五种植入物)联合研究和美国的三个研究)。分别在180天和270天的研究期内记录了日光照射的类型和持续时间，光毒性反应的数量和严重程度以及不良事件。生活质量通过使用有效问卷进行评估。一部分美国患者接受了光激发试验。主要功效终点是直接暴露在阳光下没有疼痛的小时数。

结果

在美国的研究中，阿法美洛肽组6个月后无痛时间的持续时间更长(中位数为69.4小时，而安慰剂组为40.8小时; P = 0.04)。在欧盟的研究中，阿玛美诺肽组9个月后无痛时间的持续时间也比安慰剂组更长(中位数为6.0小时vs. 0.8小时; P = 0.005)，并且光毒性反应的次数为在阿法美洛肽组中较低(77比146，P = 0.04)。在这两个试验中，阿法美胺治疗均改善了生活质量。不良事件多为轻度。严重不良事件被认为与研究药物无关。

结论

Afamelanotide具有可接受的副作用和不良事件，并与增加的无疼痛日照时间和改善的红血球性原卟啉症患者的生活质量有关。

在患有获得性再生障碍性贫血的患者中，免疫系统对造血细胞的破坏会导致全血细胞减少。患者对免疫抑制疗法有反应，但大约15%的患者会发生骨髓增生异常综合症和急性髓细胞性白血病，通常是在再生障碍性贫血的诊断后数月至数年。

方法

我们使用从439例再生障碍性贫血患者中获得的668个血液样本进行了下一代测序和基于阵列的核型分析。我们分析了从82例患者获得的系列样本。

结果

三分之一的患者存在骨髓癌候选基因的体细胞突变，数量有限，初始等位基因频率低。在47%的患者中检测到了克隆性造血，最常见的是获得性突变。突变的患病率随年龄增长而增加，并且突变具有与年龄相关的特征。DNMT3A突变和ASXL1突变的克隆随着时间的推移趋于增加。的大小BCOR -和BCORL1 -mutated和PIGA-突变克隆降低或保持稳定。PIGA和BCOR和BCORL1中的突变与对免疫抑制疗法的更好反应，更长的总生存率和无进展生存率相关;包括DNMT3A和ASXL1的基因亚组中的突变与较差的结果相关。但是，克隆动力学变化很大，可能未必可以预测个别患者对治疗的反应和长期生存。

结论

再生障碍性贫血中普遍存在克隆性造血作用。一些突变与临床结果有关。高度偏向的一组突变是在失败的骨髓环境中达尔文选择的证据。随着时间的流逝，个别患者的体细胞克隆模式是可变的，并且常常是不可预测的。

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