硫化氢与精神分裂症之间因果关系的发现
日本理研脑科学中心的研究人员发现了一些与精神分裂症有关的化学标记。他们用精神分裂症模型和精神分裂症患者死后的大脑样本做实验。这项名为“精神分裂症病理生理学的基础是过量的硫化氢和多硫化物的产生”的研究发表在最新一期的EMBO分子医学杂志上。
研究小组在患有精神分裂症的老鼠模型上进行了实验,发现有证据表明这些老鼠的大脑中存在高浓度的硫化氢。他们推测,这可能是由于一种突变,可能是终身的,可能导致大脑内产生过多的硫化物。研究人员推测,这一发现可能有助于科学家开发治疗方法,降低这些化学物质在大脑中的含量,帮助患者缓解这种状况。
他们解释说,精神分裂症患者大脑中产生硫化氢的酶水平更高。他们补充说,硫化物或酶水平的检测也可以作为精神分裂症的诊断测试。目前很少有确定的测试来证实精神分裂症,也几乎没有这种疾病的生物标记。这项研究的作者写道,在过去的三十年里,人们已经知道患有这种疾病的人对巨大的噪音会有不正常的惊吓反应。他们解释说,一个正常的人不会像一个精神分裂症患者那样,在发出一阵噪音之前先发出一阵噪音。第一个较小的声音叫做前脉冲。在正常人中,前脉冲引起惊吓反应的抑制,因此被称为PPI或前脉冲抑制。精神分裂症患者的PPI较低。这意味着即使在预脉冲之后,它们也会像没有预脉冲时一样受到惊吓。它被称为行为标记,可以帮助诊断精神分裂症。作者补充说,精神分裂症患者这种反应的基础是未知的。
在这项新的研究中,理研所哥伦比亚广播公司的研究小组将实验室老鼠进行了基因改造,使之显示出极高或极低的PPI。那些PPI较低的人被认为是在模仿精神分裂症患者。然后他们观察了他们大脑中针对特定酶编码的蛋白质表达的差异。
结果表明,与PPI水平较高的小鼠相比,PPI水平较低的小鼠Mpst酶水平较高。研究人员解释说,这种酶还会产生更多的硫化氢。下一步,他们分析了低PPI和高PPI小鼠大脑中的硫化氢水平。结果显示,模拟精神分裂症的低脉冲前抑制小鼠的大脑中硫化氢含量更高。
第一作者Takeo Toshikawa解释说:“没有人想过硫化氢和精神分裂症之间的因果关系。一旦我们发现了这一点,我们必须弄清楚它是如何发生的,以及这些在老鼠身上的发现是否适用于精神分裂症患者。”
为了证实他们的假设,研究小组随后准备了转基因的小鼠品系,这些品系的PPI较低,并且没有Pmst编码基因。这意味着他们没有Mpst酶。研究小组发现,与具有Mpst酶的低PPI小鼠相比,没有Mpst酶的低PPI小鼠的PPI更高。这意味着这种酶在PPI和精神分裂症中起着重要的作用。当酶的水平下降时,老鼠变得更加正常或非精神分裂。
为了在人类身上证实他们的发现,研究小组接下来观察了精神分裂症患者死后大脑中MPST基因的基因表达,并将其与未患精神分裂症的人的大脑进行了比较。他们注意到精神分裂症患者中MPST基因的表达高于非精神分裂症患者。他们还发现,那些患有更严重疾病的人也有更强的基因表达。
下一步,研究小组收集了150多名精神分裂症患者的毛囊样本。即使在这里,他们也注意到与没有精神分裂症的人相比,精神分裂症患者的MPST mRNA表达水平更高。该研究的作者警告说,并不是所有的病例都显示他们大脑中的硫化物水平上升,但目前MPST水平可能是精神分裂症症状变得明显之前的一个足够公平的生物标志物。
然后,研究人员观察了可能导致精神分裂症患者大脑中MPST和硫化物水平升高的环境因素。他们解释说,大脑中的硫化氢通常可以防止炎症压力,早期的炎症可能会导致日后的精神分裂症。
吉川解释说:“我们发现,抗氧化标记物——包括硫化氢的产生——在大脑发育过程中补偿氧化应激和神经炎症,与精神分裂症患者大脑中MPST水平相关。他说,一旦出现神经系统炎症,大脑中产生的硫化氢就为生命做好了准备,基因的改变会导致“硫化氢压力”,这就会导致精神分裂症特征的发展。
吉川补充说,目前治疗精神分裂症的药物仅与多巴胺和血清素有关,而且没有新的药物研究显示有希望。他说:“开发新型药物需要一种新的模式。目前,约有30%的精神分裂症患者对多巴胺d2受体拮抗剂治疗存在耐药性。我们的研究结果为设计药物提供了一个新的原理或范式,我们目前正在测试抑制硫化氢的合成是否可以减轻精神分裂症小鼠模型的症状。”
过量的硫化氢和多硫化物的产生是精神分裂症病理生理学的基础,
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